[發(fā)明專(zhuān)利]一種用于多藥耐藥性腫瘤的靶向脂質(zhì)體遞藥系統(tǒng)

無(wú)效

• 申請(qǐng)?zhí)枺?/td>: 201210169937.2
• 申請(qǐng)日: 2012-05-28
• 公開(kāi)（公告）號(hào): CN103446053A
• 公開(kāi)（公告）日: 2013-12-18
• 發(fā)明（設(shè)計(jì)）人: 陸偉躍;王晨瑜;俸靈林;楊向坤;王飛
• 申請(qǐng)（專(zhuān)利權(quán)）人: 復(fù)旦大學(xué)
• 主分類(lèi)號(hào): A61K9/127
• 分類(lèi)號(hào): A61K9/127;A61K31/475;A61K47/34;A61K47/22;A61P35/00
• 代理公司: 上海元一成知識(shí)產(chǎn)權(quán)代理事務(wù)所(普通合伙) 31268
• 代理人: 吳桂琴

技術(shù)領(lǐng)域

本發(fā)明屬制藥和臨床藥學(xué)領(lǐng)域，涉及一種用于向多藥耐藥性腫瘤靶向遞藥的脂質(zhì)體遞藥系統(tǒng)，具體涉及由葉酸修飾的包載長(zhǎng)春新堿的主動(dòng)靶向脂質(zhì)體遞藥系統(tǒng)、制備方法及其醫(yī)藥用途。

背景技術(shù)

多藥耐藥性是腫瘤化療失敗的主要原因。對(duì)于大多數(shù)抗腫瘤藥物，在經(jīng)過(guò)一段時(shí)間的化療后，腫瘤細(xì)胞均會(huì)產(chǎn)生多藥耐藥現(xiàn)象，但其耐藥機(jī)制，目前尚沒(méi)有統(tǒng)一的看法，較為流行的觀點(diǎn)之一是P-糖蛋白介導(dǎo)的藥物外排作用。所以，國(guó)內(nèi)外有許多研究者試圖將P-糖蛋白抑制劑（如維拉帕米等）與抗腫瘤藥物共同包載于納米遞藥系統(tǒng)內(nèi)遞藥，既可以拮抗腫瘤細(xì)胞主動(dòng)外排藥物的作用，又可以降低藥物毒副作用。但因第一、二、三代P-糖蛋白抑制劑均存在無(wú)選擇性的缺陷，即在抑制腫瘤細(xì)胞的P-糖蛋白的同時(shí)，正常細(xì)胞的P-糖蛋白也受到抑制，這會(huì)使得患者的正常組織中出現(xiàn)抗癌藥物蓄積。

葉酸被證明與許多腫瘤細(xì)胞表面具有較強(qiáng)的親和活性。長(zhǎng)春新堿在治療過(guò)程中會(huì)使患者對(duì)阿霉素、紫杉醇、秋水仙素等產(chǎn)生交叉耐藥性；相應(yīng)地，在用阿霉素、紫杉醇治療時(shí)也會(huì)使患者對(duì)長(zhǎng)春新堿發(fā)生交叉耐藥性。

在臨床上，腫瘤患者出現(xiàn)的多藥耐藥性不能僅通過(guò)P-糖蛋白過(guò)量表達(dá)進(jìn)行解釋。細(xì)胞間相互作用、藥物溶解問(wèn)題、細(xì)胞粘附等原因已被許多研究者證明與臨床多藥耐藥性有關(guān)。所以，單純針對(duì)其中某一種機(jī)制（如抑制P-糖蛋白）尚無(wú)法徹底解決多藥耐藥性。大多數(shù)生物（包括細(xì)菌和人體器官）共用一套多藥耐藥機(jī)制（即腫瘤細(xì)胞的多藥耐藥機(jī)制），這套防御系統(tǒng)經(jīng)過(guò)上億年的進(jìn)化以便這些生物在遭遇有毒物質(zhì)時(shí)能夠存活下來(lái)。然而，即便有這套自身防御系統(tǒng)，當(dāng)耐藥性腫瘤細(xì)胞處在比敏感株致死濃度高出10-100倍的藥物濃度中時(shí)，它們也會(huì)死。這就說(shuō)明，無(wú)論是什么多藥耐藥機(jī)制，細(xì)胞進(jìn)行自我防御是有一個(gè)藥物濃度上限的，一旦藥物濃度超過(guò)此上限，任何多藥耐藥機(jī)制都會(huì)失靈。

因此，研究者關(guān)注出現(xiàn)有一種遞藥系統(tǒng)能夠有效提高靶標(biāo)部位的藥物濃度，使得多藥耐藥細(xì)胞處在自我防御藥物濃度上限以上的環(huán)境中，那么，即便不存在上述提及的多種化療增敏劑，這些多藥耐藥細(xì)胞也會(huì)被殺滅，腫瘤的生長(zhǎng)也會(huì)被抑制，患者的生存期也會(huì)得到延長(zhǎng)。

所以，針對(duì)上述問(wèn)題，本發(fā)明擬構(gòu)建一種不含P-糖蛋白抑制劑的、包載有長(zhǎng)春新堿的主動(dòng)靶向納米遞藥系統(tǒng)——葉酸-聚乙二醇-脂質(zhì)體/長(zhǎng)春新堿遞藥系統(tǒng)，旨在提高脂質(zhì)體包載抗癌藥物對(duì)多藥耐藥性腫瘤的靶向性和治療效果，改善腫瘤細(xì)胞對(duì)長(zhǎng)春新堿的多藥耐藥性。該遞藥系統(tǒng)可通過(guò)靜脈注射給藥，通過(guò)實(shí)體瘤自身的EPR效應(yīng)和葉酸介導(dǎo)的主動(dòng)靶向作用增強(qiáng)腫瘤細(xì)胞對(duì)遞藥系統(tǒng)的攝取，增加胞內(nèi)長(zhǎng)春新堿的濃度，實(shí)現(xiàn)殺滅或抑制多藥耐藥性腫瘤細(xì)胞的目的。迄今為止，尚未見(jiàn)有將葉酸修飾的脂質(zhì)體包載長(zhǎng)春新堿的報(bào)道。

發(fā)明內(nèi)容

本發(fā)明的目的是構(gòu)建一種葉酸修飾的包載長(zhǎng)春新堿的脂質(zhì)體遞藥系統(tǒng)，以實(shí)現(xiàn)向多藥耐藥性腫瘤靶向遞藥的目的。

本發(fā)明還提供了葉酸修飾的長(zhǎng)春新堿脂質(zhì)體遞藥系統(tǒng)用于多藥耐藥性腫瘤治療的物質(zhì)基礎(chǔ)。本發(fā)明的試驗(yàn)結(jié)果表明，該遞藥系統(tǒng)可顯著提高包載藥物對(duì)多藥耐藥性細(xì)胞的靶向效率、腫瘤細(xì)胞毒性以及對(duì)腫瘤的生長(zhǎng)抑制效果，且毒副作用顯著降低、治療指數(shù)顯著提高。

本發(fā)明同時(shí)提供了該遞藥系統(tǒng)的的制備方法、以及體內(nèi)外靶向性評(píng)價(jià)和體內(nèi)外藥效學(xué)評(píng)價(jià)。

本發(fā)明的多藥耐藥性腫瘤的靶向脂質(zhì)體遞藥系統(tǒng)，其特征在于，由葉酸、長(zhǎng)春新堿和脂質(zhì)體組成。

本發(fā)明中，所述的脂質(zhì)體膜材料選自：a)天然大豆卵磷脂或合成的磷脂；b)膽固醇；c)甲氧基聚乙二醇-磷脂復(fù)合物和d)葉酸-聚乙二醇-磷脂復(fù)合物；所述的甲氧基聚乙二醇-磷脂復(fù)合物中甲氧基聚乙二醇的分子量為1000-5000克/摩爾；所述的葉酸-聚乙二醇-磷脂復(fù)合物中聚乙二醇的分子量為1000-8000克/摩爾；所述的脂質(zhì)體膜材料的摩爾比為a∶b=5∶1-1∶2，a∶c=1000∶1-1000∶100，a∶d=1000∶1-1000∶100。

本發(fā)明中，合成的磷脂是合成的不飽和磷脂或飽和磷脂。

本發(fā)明中，脂質(zhì)體粒徑范圍為20-500納米。

本發(fā)明中，所述的脂質(zhì)體包載抗腫瘤藥物。

本發(fā)明進(jìn)行了：

1.葉酸-聚乙二醇-脂質(zhì)體遞藥系統(tǒng)的構(gòu)建與表征