[發明專利]含氰胍結構的苯并環庚基吡啶衍生物、制備方法、藥物組合物及其醫藥用途

無效

• 申請號: 201210168804.3
• 申請日: 2012-05-29
• 公開（公告）號: CN102731476A
• 公開（公告）日: 2012-10-17
• 發明（設計）人: 金榮富;陳靜;周金培;陳學鋒;劉武昆
• 申請（專利權）人: 安徽宏業藥業有限公司
• 主分類號: C07D401/04
• 分類號: C07D401/04;A61K31/4545;A61P29/00;A61P37/08
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技術領域

本發明屬于化工技術領域，涉及含氰胍結構的苯并[5，6]環庚基[1，2-b]吡啶衍生物、制備方法、藥物組合物及其醫藥用途。?

背景技術

過敏性疾病是一種常見的疾病，它與體內的自身活性物質(Autacoids)有關。組胺(Histamine)是過敏反應的主要化學介質之一，其生理效應是致病的直接原因。組胺受體有H₁、H₂、H₃三個：激動H₁受體，可引起腸道、子宮、支氣管等器官的平滑肌收縮，嚴重時導致支氣管平滑肌痙攣而呼吸困難。另外還可引起毛細血管舒張、管壁通透性增加、腺體分泌增多、水腫和癢感等效應，參與免疫應答和變態反應的發生。?

抗過敏藥物依其作用環節的不同可分為組胺酸脫羧酶抑制劑，阻斷組胺釋放的抗組胺藥，抑制其他過敏介質釋放的抑制劑和組胺H₁受體拮抗劑。目前臨床應用的H₁受體拮抗劑品種較多，可分為經典和非經典的兩大類。?

經典的H₁受體拮抗劑易透過血腦屏障與相關受體發生親和性，引起嗜睡、鎮靜等主要副作用。此外這類藥物作用時間短，若加大劑量，會產生更大的毒副作用。?

從1980年開始，發現了對中樞神經滲透較低，對中樞受體親和力較低的藥物。這些藥物在化學結構上與經典的H₁受體拮抗劑不同，且其嗜睡副作用明顯降低。三環類氯雷他定屬于非鎮靜性H₁受體拮抗劑，對外周H₁受體有較高的選擇性，從而避免了中樞副作用。地洛他定是氯雷他定的體內活性代謝物。地洛他定也是高選擇性的H₁受體拮抗劑。說明地洛他定是該三環類化合物抗組胺活性的基本藥效團。?

三環類藥物氯雷他定(loratadine，1)屬于非鎮靜性H₁受體拮抗劑，對外周H₁受體有較高的選擇性，從而避免了中樞副作用。地洛他定(desloratadine，2)是氯雷他定的體內活性代謝物。地洛他定也是高選擇性的H₁受體拮抗劑。地洛他定除了強烈抑制組胺和其它變態反應介質的釋放外，還顯示了強烈的抗炎作用。它在極低濃度時就抑制某些白介素的釋放。在臨床使用中，地洛他定表現為吸收迅速，半衰期長，有明顯的抗氣道阻塞作用，無中樞鎮靜麻醉作用等優點。?

此外，將地洛他定(2)與吡啶二甲基連接得到化合物盧帕他定(rupatadine，3)不僅對組胺H₁受體有強烈的拮抗作用，而且對炎癥介質(PAF)的釋放也有強的抑制作用，是一種?新型的雙重抑制劑。?

發明內容

本發明的目的在于提供一種新的具有藥用價值的含氰胍結構的苯并[5，6]環庚基[1，2-b]吡啶衍生物。其抗過敏/抗炎的作用，可用于制備新型抗過敏/抗炎藥物。?

本發明的目的還在于提供一種新型抗過敏/抗炎藥物的制備方法。?

本發明的另一目的在于提供一種含有抗過敏/抗炎藥物的的藥物制劑。?

詳細發明內容如下：?

本發明合成了一系列通式(I)化合物及其藥學上可接受的鹽：?

R代表C1～C8的直鏈或支鏈的烷基，取代或未取代的芳基。?

上述C1～C8的烷基是指1～8個碳的直鏈或支鏈的烷基。例如甲基、乙基、丙基、異丙基、丁基、異丁基、叔丁基、仲丁基、戊基、新戊基、己基、庚基、辛基等。?

上述取代的芳基是指含有1～5個取代基的芳環。這些取代基可以為氯，硝基，甲氧基，乙氧基，丙氧基，丁氧基，甲基，甲酰基等。?

部分化合物的結構為：?

根據本發明，藥學上可接受的鹽包括與下列無機酸或有機酸形成的鹽：與鹽酸、硫酸、馬來酸、富馬酸等形成的鹽。?

通式I化合物制備方法，為8-氯-6，11-二氫-11-(4-亞哌啶基)-5H-苯并[5，6]環庚基[1，2-b]吡啶先與荒酸二甲酯，制得中間體4，化合物4再與相應的胺反應制得目的物。?

具體反應步驟為：?

以下是本發明部分化合物的藥理學實驗數據：?

1、化合物對組胺致小鼠毛細血管通透性的影響(抗過敏作用)?