[發明專利]左旋奧拉西坦的凍干粉針劑及其制備工藝

有效

• 申請號: 201210168716.3
• 申請日: 2012-05-28
• 公開（公告）號: CN102670527A
• 公開（公告）日: 2012-09-19
• 發明（設計）人: 包玉勝;陳乃光;柏丹丹;曹衛;張峰
• 申請（專利權）人: 南京優科生物醫藥研究有限公司;南京優科生物醫藥有限公司;南京新港醫藥有限公司
• 主分類號: A61K9/19
• 分類號: A61K9/19;A61K31/4015;A61K47/34;A61P25/28
• 代理公司: 暫無信息
• 代理人: 暫無信息

技術領域

本發明主要涉及制藥技術領域，具體涉及一種左旋奧拉西坦的凍干粉針及其制備工藝。

背景技術

奧拉西坦（oxiracetam,CAS?No.:62613-82-5）化學名為4-羥基-2-氧代-1-吡咯烷乙酰胺，為意大利ISFS.P.A公司于1974年首次合成的抗缺氧類促智藥（化合物披露于US4118396），是環GABOB衍生物，可促進磷酰膽堿和磷酰乙醇胺合成，促進腦代謝，透過血腦屏障，對特異性中樞神經道路有刺激作用，可以改善智力和記憶，對腦血管病、腦外傷、腦瘤、顱內感染、腦變性疾病等也具有較好的療效，并且該藥物毒性極低，無致突變和致癌作用及生殖毒性。Giorgio等人在US4118396中披露了奧拉西坦的化學結構和制備方法，Chiodini等人在WO9306826A中披露，臨床結果證明S構型(左旋)的奧拉西坦的藥效強于R構型（右旋），奧拉西坦和左旋奧拉西坦結構如下所示。

US5106831A披露奧拉西坦的藥物組合物，WO9306826A披露奧拉西坦片劑、膠囊、注射液和糖漿等劑型，CN1390543A、CN1424034A等披露了奧拉西坦的注射液。關于奧拉西坦的凍干粉針劑，分別有CN1486693A、CN102274195A等文獻披露：CN1486693A宣稱其記載的技術方案在制備凍干粉成型良好、不會出現噴瓶的現象，然而我們研究人員經過多次試驗證實，按照該處方和方法制備的凍干粉成型松散、容易發生噴瓶的現象，并且凍干的時間遠長于其說明書中實施例的記載，長達50個小時，因此并不適于工業生產；CN1486693A披露的是以奧拉西坦0.25水合物作為主藥的凍干粉針，但是奧拉西坦0.25水合物制備過程比較繁瑣，而且制得的凍干粉穩定性也不高，也不適于在大規模生產的推廣。

無論是奧拉西坦還是左旋奧拉西坦，其溶解在注射用水中后溶液的粘度都很大，在凍干解析干燥過程中水分很難升華出去，現有技術制備其凍干粉針劑都有凍干時間長，有關物質增加，凍干成品外觀表面凹凸不平的問題。

CN101396358A中提到奧拉西坦由于它本身的分子構象，存在羥基和羰基位于吡咯環同側和異側兩種情況，當奧拉西坦的羥基和羰基同時位于吡咯環的同側時，容易形成分子內氫鍵，造成奧拉西坦在注射用水中溶解度的降低，會出現從奧拉西坦注射液中析出白色的晶體粉末的情況。該方案通過將奧拉西坦溶液的pH值控制在3.8~4.5范圍內，優選4.0~4.2，酸性條件提供的氫正離子可能容易和奧拉西坦分子中的羰基相結合，從而減少奧拉西坦分子中的羥基和羰基相結合的幾率，即減少了奧拉西坦分子中的分子內氫鍵的可能，從而增加儲存穩定性。左旋奧拉西坦具有相似的結構同樣存在這種儲存穩定性的問題，通過開發粉針劑能夠減少藥物溶液狀態下的儲存時間，但同樣有溶解度下降的問題且通過該技術方案得不到明顯改善。

發明內容

研究人員意外地發現，制備左旋奧拉西坦凍干粉時，適量地加入PEG及其他輔料，并按照一定的工藝制備，能夠大大改善凍干粉的外觀，縮短凍干時間和復溶時間，更重要的是能夠提高溶液穩定性。

本發明提供一種左旋奧拉西坦凍干粉針劑，該凍干粉針劑包含按重量計的左旋奧拉西坦1份、賦形劑0.1～10份、抗粘劑0.01～1份和pH調節劑0.01～0.5份。

進一步地，上述的左旋奧拉西坦的凍干粉針劑中，賦形劑為甘露醇、山梨醇、乳糖、蔗糖或木糖醇中的一種或幾種。

進一步地，上述的左旋奧拉西坦的凍干粉針劑中，抗粘劑為PEG，優選地，抗粘劑為PEG4000、PEG6000、PEG8000中的一種或幾種。本領域的普通技術人員應當知道，所述的PEG即為聚乙二醇（Polyethylene?Glycol），其結構式為PEG4000即是指n=4000的聚乙二醇，其他依此類推。

聚乙二醇是穩定的親水性的物質，水溶性較好，當其與左旋奧拉西坦或奧拉西坦一起溶解在注射用水后，能夠有效降低左旋奧拉西坦或奧拉西坦的粘性，在凍干過程中能夠起到抗粘的作用，從我們大量的研究實驗發現加入抗粘劑PEG后左旋奧拉西坦或奧拉西坦在凍干過程中水線消失的時間大大縮短，凍干后的成品顏色均勻、空隙致密、保持凍干前的體積、表面平整。經檢驗有關物質較低，質量較好，復溶迅速。除此之外，聚乙二醇結構式中含有羥基，能夠競爭性的與左旋奧拉西坦或奧拉西坦分子中的羰基相結合，減少左旋奧拉西坦或奧拉西坦本身的羥基和羰基相結合，即減少了奧拉西坦分子中的分子內氫鍵的可能，從而增加溶液穩定性。