[發明專利]一種依維莫司的制備方法

無效

• 申請號: 201210168250.7
• 申請日: 2012-05-25
• 公開（公告）號: CN102786534A
• 公開（公告）日: 2012-11-21
• 發明（設計）人: 楊智亮;王國平;侯建
• 申請（專利權）人: 上海現代制藥股份有限公司;上海現代制藥海門有限公司
• 主分類號: C07D498/18
• 分類號: C07D498/18
• 代理公司: 上海金盛協力知識產權代理有限公司 31242
• 代理人: 解文霞

技術領域

本發明屬于依維莫司的制備方法技術領域。

背景技術

依維莫司（Everolimus）是由瑞士Novartis公司研發的具一定水溶性的雷帕霉素衍生物，可以口服給藥，其主要作為一種抗腫瘤藥及免疫調節劑、免疫抑制劑。依維莫司的體外免疫抑制活性是雷帕霉素的1/3，但在體內與雷帕霉素相當，其已分別于2008年8月和2009年3月獲歐洲EMEA和美國的FDA批準，用于治療晚期腎細胞癌患者。同時依維莫司具有抑制血管內皮細胞增殖的作用，已批準作為藥物支架的涂層藥物，由Abbott公司研制的以依維莫司為涂層藥物的XINECEV支架已于2006年作為冠狀動脈疾病的治療方法在歐洲和亞太地區上市。

美國專利US5665772報道了依維莫司的合成方法，其合成路線如下所示：

該合成方法的缺點是反應的可重復性差，收率低，只有5%左右，不適合實際生產應用。

發明內容

本發明的目的就是針對上述合成方法的不足，提供一種操作過程相對簡單、成本較低、收率較高且適合于工業化生成應用的依維莫司的制備方法。

為達上述目的，本發明采取的技術方案如下：

依維莫司的制備方法，其步驟如下：

1）氮氣保護下，在化合物Ⅰ的堿性有機溶液中加入三氟甲磺酸酐，反應得化合物Ⅱ：

其中P為四氫吡喃基、硅烷SiR’R”R”’或其他合適的保護基團，R’、R”和R”’各自獨立地為氫、C1~C6鏈狀烷烴、苯基、芐基或對甲芐基，但不同時為氫；

2）在化合物A的堿性有機溶液中加入化合物Ⅱ，反應得化合物B：

3）化合物B于溶劑中與酸反應得依維莫司

上述的步驟1）中所述的有機溶劑沒有特別的限定，本領域技術人員可根據本發明的反應選擇本領域中常用的適用于本發明的有機溶劑，優選N,N-二甲基甲酰胺、二氯甲烷、三氯甲烷、四氯化碳、四氫呋喃、乙酸乙酯、N-甲基吡咯烷酮、苯、甲苯或二甲苯，更優選二氯甲烷。所述的堿優選為二乙胺、三乙胺、N,N-二異丙基乙胺、吡啶、2,6-二甲基吡啶、2,6-二乙基吡啶、2、6-二叔丁基-4-甲基吡啶、咪唑或1,2,4-三氮唑，更優選2,6-二甲基吡啶。所述的堿與化合物Ⅰ的摩爾比優選1：1~2：1。反應溫度優選-30℃~0℃。

上述的步驟2）中所述的有機溶劑沒有特別的限定，本領域技術人員可根據本發明的反應選擇本領域中常用的適用于本發明的有機溶劑，優選1~4個碳的酮、N,N-二甲基甲酰胺、二氯甲烷、三氯甲烷、四氯化碳、四氫呋喃、乙酸乙酯、N-甲基吡咯烷酮、苯、甲苯或二甲苯；其中1~4個碳的酮優選丙酮、甲基乙基酮、甲基異丙基酮，更優選丙酮。所述的堿優選無機堿、氫化鈉、甲醇鈉、乙醇鈉、二乙胺、三乙胺、N,N-二異丙基乙胺、吡啶、2,6-二甲基吡啶、2,6-二乙基吡啶、2、6-二叔丁基-4-甲基吡啶、咪唑或1,2,4-三氮唑；其中無機堿優選碳酸鉀、碳酸氫鉀、碳酸鈉、碳酸氫鈉、氫氧化鈉、氫氧化鉀、碳酸銫、氫氧化鈣，更優選碳酸鉀。所述的堿與化合物Ⅱ的摩爾比優選1：1~2：1。反應溫度優選0℃~50℃，更優選20℃~30℃。

上述的步驟3）中所述的有機溶劑沒有特別的限定，本領域技術人員可根據本發明的反應選擇本領域中常用的適用于本發明的有機溶劑，包括含1~6個碳的醇、四氫呋喃、含1~4個碳的酮或水中的任何一種或任何兩種溶劑的組合；1~6個碳的醇優選甲醇、乙醇、異丙醇、乙二醇或丙二醇，更優選為甲醇；1~4個碳的酮優選丙酮、甲基乙基酮、甲基異丙基酮。所述的酸優選鹽酸、硫酸、磷酸、氫氟酸、四丁基氟化銨、四乙基氟化銨、氟化銨、氟化鉀、甲酸或乙酸；更優選鹽酸。其中鹽酸、硫酸、磷酸、氫氟酸的濃度為0.5N~1.5N。所述的酸與化合物B的摩爾比優選1：1~5：1。反應溫度優選-10℃~10℃。

本發明的積極進步效果在于：本發明的制備方法合成路線短、收率高，且操作簡單、反應穩定，成本低廉，適合工業化生產應用。

具體實施方式

下面通過實施例的方式進一步說明本發明，但并不因此將本發明限制在所述的實施例范圍之中。

實施例1

將叔丁基二甲基羥乙氧基硅烷（1.00g，5.67mmol）和2、6-二甲基吡啶（0.90g，8.40mmol）加入15.00ml二氯甲烷中，在0℃和氮氣保護情況下，加入三氟甲磺酸酐（1.76g，6.23mmol），反應3小時后制得化合物Ⅱ-1（1.50g）。