[發明專利]一種適于工業化生產坦西莫司的制備方法

無效

• 申請號: 201210168235.2
• 申請日: 2012-05-25
• 公開（公告）號: CN102807571A
• 公開（公告）日: 2012-12-05
• 發明（設計）人: 楊智亮;王國平;侯建
• 申請（專利權）人: 上海現代制藥股份有限公司;上海現代制藥海門有限公司
• 主分類號: C07D498/18
• 分類號: C07D498/18
• 代理公司: 上海金盛協力知識產權代理有限公司 31242
• 代理人: 解文霞

技術領域

本屬于坦西莫司的制備方法技術領域。

背景技術

坦西莫司（Temsirolimus,CCI-779）是mTOR抑制劑類藥物中首個申請用于治療癌癥的產品，其適用于晚期腎細胞癌的治療。坦西莫司被批準作為初步治療失敗的晚期腎細胞癌患者的一線用藥，同時亦可作為轉移的原代腎細胞癌(RCC)的一線和二線治療藥。其Ⅲ期臨床試驗結果顯示：與α-干擾素(目前治療腎細胞癌的常規藥物)療法相比，坦西莫司可將中位生存期延長3-6個月(增加50%)，其能夠顯著延長癌癥患者生存期的藥物。研究還表明，坦西莫司對治療復發性外套細胞淋巴瘤（MCL）效果顯著，其能有效延長患者的總生存期（12-14月）。

坦四莫司的合成都用雷帕霉素為原料，美國專利US5362718首次報道了坦西莫司的合成方法，其合成路線如下所示：

該合成方法的缺點是反應沒有區域選擇性，會產生28-酯化雷帕霉素和28，40-二酯化雷帕霉素的副產物，從而產物的分離純化有較大難度，且總收率僅為20%。

美國專利US627983采用區域選擇性合成方法制備坦西莫司，其合成路線如下所示：

該方法提高了酯化的區域選擇性，但缺點是反應步驟多，操作過程繁瑣，收率為60%~70%。

美國專利US2005033046基于硼酸化學，采用區域選擇性合成方法制備坦西莫司，其合成路線如下所示：

該合成路線的不足之處在于反應需要用到苯硼酸，其價格昂貴、屬高毒化合物，不符合環保安全要求。

發明內容

本發明的目的就是針對上述合成方法的不足，提供一種操作過程相對簡單、成本較低、收率較高且適合于工業化生成的坦西莫司的制備方法。

為達上述目的，本發明采取的技術方案如下：

一種適于工業化生產坦西莫司的制備方法，其步驟包括：

1）以2,2-二（羥甲基）丙酸和化合物Ⅰ作為原料，將上述原料溶于有機溶劑，并加入適量催化劑，室溫反應獲得化合物Ⅱ：

其中R3、R4各自獨立地為氫、C1~C6的鏈狀烷基以及含有一個或多個替換碳原子的氧、硫、氮或磷的鏈狀烷基、C4~C8的環狀烷基以及取代環烷基；R1、R2各自獨立地為氫、鹵素、硝基、C1~C6的鏈狀烷基以及含有一個或多個替換碳原子的氧、硫、氮或磷的鏈狀烷基、C4~C8環狀烷基以及取代環烷基；

2）在有機溶劑和堿性條件下，化合物Ⅱ和2,4,6-三氯苯甲酰氯于常溫反應，然后在該反應液內加入含化合物A和4-（N,N-二甲氨基）吡啶的有機溶劑，反應生成化合物B:

其中化合物B中的R1、R2與化合物Ⅰ中的R1、R2結構相同，P為氫、乙酰基、硅烷SiR’R”R”’或其他合適的保護基團，其中R’、R”和R”’各自獨立地為氫、C1~C6鏈狀烷烴、苯基、芐基或對甲芐基，但不同時為氫；

3）在溶劑條件下，化合物B與酸反應得坦西莫司：

上述的步驟1）中所述的有機溶劑沒有特別的限定，本領域技術人員可根據本發明的反應選擇本領域中常用的適用于本發明的有機溶劑，優選N,N-二甲基甲酰胺、二氯甲烷、三氯甲烷、四氯化碳、四氫呋喃、乙酸乙酯、N-甲基吡咯烷酮、苯、甲苯或二甲苯，更優選N,N-二甲基甲酰胺。所述的催化劑優選苯磺酸、對甲苯磺酸以及一水合對甲苯磺酸、對甲苯磺酸吡啶鹽、樟腦磺酸、氯化鋅中的任何一種，更優選一水合對甲苯磺酸；所述的催化劑與2,2-二（羥甲基）丙酸的摩爾比優選0.1：1~0.5：1。

上述的步驟2）中所述的有機溶劑沒有特別的限定，本領域技術人員可根據本發明的反應選擇本領域中常用的適用于本發明的有機溶劑，優選N,N-二甲基甲酰胺、二氯甲烷、三氯甲烷、四氯化碳、四氫呋喃、乙酸乙酯、N-甲基吡咯烷酮、苯、甲苯或二甲苯，更優選二氯甲烷。所述的堿沒有特別的限定，本領域技術人員可根據本發明的反應選擇本領域中常用的適用于本發明的堿，優選二乙胺、三乙胺、N,N-二異丙基乙胺、吡啶、2,6-二甲基吡啶、2,6-二乙基吡啶、2、6-二叔丁基-4-甲基吡啶、咪唑或1,2,4-三氮唑，更優選三乙胺。所述的堿與化合物Ⅱ的摩爾比優選1：1~2：1。所述的反應溫度優選-20℃~20℃。