[發(fā)明專利]嘧啶類化合物及其用途有效
| 申請(qǐng)?zhí)枺?/td> | 201210167798.X | 申請(qǐng)日： | 2012-05-28 |
| 公開（公告）號(hào)： | CN102690270A | 公開（公告）日： | 2012-09-26 |
| 發(fā)明（設(shè)計(jì)）人： | 吳雁 | 申請(qǐng)（專利權(quán)）人： | 吳雁 |
| 主分類號(hào)： | C07D487/04 | 分類號(hào)： | C07D487/04;A61K31/519;A61K31/5377;A61P35/00 |
| 代理公司： | 南京正聯(lián)知識(shí)產(chǎn)權(quán)代理有限公司 32243 | 代理人： | 顧伯興 |
| 地址： | 215100 江蘇省蘇州市*** | 國省代碼： | 江蘇;32 |
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| 摘要： | |||
| 搜索關(guān)鍵詞： | 嘧啶 化合物 及其 用途 | ||
技術(shù)領(lǐng)域
本發(fā)明涉及嘧啶類化合物及其用途，屬于醫(yī)藥制備技術(shù)領(lǐng)域。
背景技術(shù)
癌癥是當(dāng)前危害人類健康和正常生活的主要疾病之一，特別是僅年來，隨著環(huán)境的惡化，惡性腫瘤的發(fā)病率已出現(xiàn)明顯的上升趣勢(shì)，抗癌藥物的研究開發(fā)一直是科學(xué)家選擇的熱點(diǎn)課題，研發(fā)新型、高效和低毒的抗腫瘤藥物已成為當(dāng)務(wù)之急。
吡唑并嘧啶類化合物是近年來國外研究得非常熱門的一類雜環(huán)化合物，該類化合物在醫(yī)藥研究方面顯示了廣泛的生理和藥理活性，可用于治療各種類型的腫瘤。文獻(xiàn)報(bào)道該類化合物作為激酶抑制劑，具有靶向作用，有強(qiáng)的抗腫瘤活性，可用于腫瘤治療，如PP-242(Nat.Chem.Biol?2008，4，691-699)和WYE-354(Cancer?Res.2009，69，6232-6240)；當(dāng)然，該類化合物不足之處是生物利用度不高(BMCL?2012，22，2693-2697)，因此，進(jìn)一步對(duì)該類化合物結(jié)構(gòu)改造，合成新型的吡唑并嘧啶類化合物，以提高生物利用度和降低毒副作用，顯得非常必要。
發(fā)明內(nèi)容
本發(fā)明的目的是克服現(xiàn)有技術(shù)的不足之處，提供一種新的小分子靶向抗腫瘤的嘧啶類化合物及其用途。
本發(fā)明的嘧啶類化合物，為具有通式I的吡唑并嘧啶類化合物：
通式I中，R1代表氫、甲基、乙基、丙基、異丙基、環(huán)丙基、六氫哌啶、吡啶基；
R2代表如下基團(tuán)：
R3代表如下基團(tuán)：
本發(fā)明的嘧啶類化合物具有用于制備治療人乳腺癌、人肺癌、人肝癌和人結(jié)腸癌藥物的用途。
具體實(shí)施方式
本發(fā)明的具有通式I的吡唑并嘧啶類化合物的制備路線如下：
實(shí)施例1合成4-(2-甲基-3-溴-5-甲酸甲酯)-苯基-1-Boc-哌嗪(化合物2)
反應(yīng)瓶中加入3，5-二溴-4-甲基苯甲酸甲酯(30.8g，0.1mol)、Boc-哌嗪(18.6g，0.1mol)、碳酸銫(45g，0.14mol)和甲苯(150mL)，攪拌，再加入Pd2(dba)3(4.54g，0.005mol)和BINAP(9.3g，0.015mol)，氬氣保護(hù)下，110℃反應(yīng)16小時(shí)，冷卻，抽濾，濃縮，用乙酸乙酯萃取，飽和食鹽水洗滌，有機(jī)相濃縮，快速過柱，得類白色固體4-(2-甲基-3-溴-5-甲酸甲酯)-苯基-1-Boc-哌嗪24.8g，產(chǎn)率：60％。
1H-NMR(DMSO-d6)：δ7.36(s，1H)，7.12(s，1H)，3.90(s，3H)，3.68～3.10(m，8H)，2.35(s，3H)，1.41(s，9H).
實(shí)施例2合成4-(2-甲基-3-二乙基乙二胺-5-甲酸甲酯)-苯基-1-Boc-哌嗪(化合物3)
反應(yīng)瓶中加入4-(2-甲基-3-溴-5-甲酸甲酯)-苯基-1-Boc-哌嗪(20.6g，0.05mol)、N，N-二乙基乙二胺(8.7g，0.075mol)、碳酸銫(32.5g，0.10mol)和甲苯(150mL)，攪拌，再加入Pd2(dba)3(2.38g，2.5mmol)、BINAP(4.68g，7.5mmol)，氬氣保護(hù)下，110℃反應(yīng)12小時(shí)，冷卻，抽濾，濃縮，用乙酸乙酯萃取，飽和食鹽水洗滌，有機(jī)相濃縮，快速過柱，得淡黃色固體4-(2-甲基-3-二乙基乙二胺-5-甲酸甲酯)-苯基-1-Boc-哌嗪11.7g，產(chǎn)率：52％。
1H-NMR(DMSO-d6)：δ6.52(s，1H)，6.36(s，1H)，3.82(s，3H)，3.62～3.08(m，10H)，2.61～2.40(m，6H)，2.35(s，3H)，1.39(s，9H).1.02(t，6H).
實(shí)施例3合成4-(2-甲基-3-二乙基乙二胺-5-N-甲氧基-N-甲基-甲酰胺)-苯基-1-Boc-哌嗪(化合物4)
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