[發明專利]含有胺基甲酰基雜環的碳青霉烯化合物

無效

• 申請號: 201210165311.4
• 申請日: 2011-01-28
• 公開（公告）號: CN102690242A
• 公開（公告）日: 2012-09-26
• 發明（設計）人: 黃振華
• 申請（專利權）人: 山東軒竹醫藥科技有限公司
• 主分類號: C07D277/56
• 分類號: C07D277/56
• 代理公司: 暫無信息
• 代理人: 暫無信息

此專利申請是針對申請號為201110035228.0，申請日為2011-01-28的專利申請的分案申請。

1、技術領域

本發明屬于醫藥技術領域，具體涉及含有胺基甲酰基雜環的碳青霉烯化合物、其藥學上可接受的鹽、其易水解的酯、其異構體以及中間體，這些化合物的制備方法，含有這些化合物的藥物組合物，以及這些化合物在用于制備治療和/或預防感染性疾病的藥物中的用途。

2、背景技術

碳青霉烯類抗生素因其抗菌譜廣、抗菌活性強并對β-內酰胺酶穩定而備受關注。已應用于臨床的碳青霉烯類抗生素包括亞胺培南、帕尼培南、美羅培南、厄他培南、比阿培南以及多尼培南。

PZ-601是由日本住友制藥株式會社開發的碳青霉烯類抗生素，具有巰基噻唑結構，抗菌譜和抗菌活性與前期的抗生素相比得到了很大提高，對葡萄球菌和鏈球菌(包括耐藥菌)等具有較好的抗菌活性，PZ-601的其結構式如下：

近年來，由于抗生素臨床應用過多，導致細菌耐藥性的不斷增加，尤其是耐甲氧西林金黃色葡萄球菌(MRSA)作為院內和社區獲得性感染的主要病原菌，已經在全世界范圍內流行，而且臨床耐藥性越來越嚴重。另外，目前上市碳青霉烯類抗生素的半衰期比較短，在人體內的半衰期大多數在1h左右，已不能滿足臨床需要。本發明人在PZ-601結構的基礎上進行修飾，得到了抗菌譜更廣，抗菌活性更強，穩定性更高，半衰期更長，尤其是對陽性菌具有很強活性的一類碳青霉烯化合物。

3、發明內容

本發明的技術方案如下：

其中，R¹代表羧基或-COOR⁶，所述的R⁶代表羧基保護基；

R²代表1～5個相同或不同的取代基，所述取代基選自氫原子、鹵素原子、羥基、氨基、羧基、氰基、硝基、C_1-6烷基、C_1-6烷氧基、C_1-6烷氧羰基、氨基磺酰基、C_1-6烷基胺基磺酰基、二(C_1-6烷基)胺基磺酰基、氨基甲酰基、C_1-6烷基胺基甲酰基、二(C_1-6烷基)胺基甲酰基、C_1-6烷基胺基、二(C_1-6烷基)胺基、被鹵素原子取代的C_1-6烷氧基、被1～3個相同或不同的選自鹵素原子、羥基、氨基、羧基、氨基磺酰基或氨基甲酰基的取代基取代的C_1-6烷基；

R³代表氫原子或C_1-6烷基；

X代表O原子，S原子或NH；

Y代表N原子或CH；以及

A代表單鍵或含有1～6個碳原子的亞烴基。

優選的化合物為：

其中，R¹代表羧基或-COOR⁶，

所述的R⁶代表羧基保護基，選自甲基、甲氧基甲基、甲硫甲基、芐氧甲基、苯甲酰甲基、乙基、叔丁基、烯丙基、芐基、對硝基芐基、對甲氧基芐基或二苯基甲基；

R²代表1～5個相同或不同的取代基，所述取代基選自氫原子、鹵素原子、羥基、氨基、羧基、C_1-4烷基、C_1-4烷氧基、C_1-4烷氧羰基、氨基磺酰基、C_1-4烷基胺基磺酰基、氨基甲酰基、C_1-4烷基胺基甲酰基、C_1-4烷基胺基、被鹵素原子取代的C_1-4烷氧基、被1～2個相同或不同的選自鹵素原子、羥基、氨基、羧基、氨基磺酰基或氨基甲酰基的取代基取代的C_1-4烷基；

R³代表氫原子或甲基；

X代表O原子，S原子或NH；

Y代表N原子或CH；以及

A代表單鍵或含有1～4個碳原子的亞烴基。

優選的化合物為：

其中，R¹代表羧基或-COOR⁶，

所述的R⁶代表羧基保護基，選自甲基、叔丁基、烯丙基、芐基、對硝基芐基、對甲氧基芐基或二苯基甲基；