[發明專利]6-甲氧基-1,2,3,4四氫喹啉-5羧酸甲酯的合成

無效

• 申請號: 201210163889.6
• 申請日: 2012-05-24
• 公開（公告）號: CN102702098A
• 公開（公告）日: 2012-10-03
• 發明（設計）人: 張福治;丁炬平;張仁延;余強
• 申請（專利權）人: 盛世泰科生物醫藥技術（蘇州）有限公司
• 主分類號: C07D215/48
• 分類號: C07D215/48
• 代理公司: 暫無信息
• 代理人: 暫無信息

技術領域

本發明涉及6-甲氧基-1,2,3,4四氫喹啉-5羧酸甲酯的合成，屬醫藥，化工技術領域。

背景技術

6-甲氧基-1,2,3,4四氫喹啉-5羧酸甲酯是重要的化學中間體，其母環上的酚羥基，氨基，及羧酸酯與不同的官能團反應產物廣泛用于醫藥及農藥領域，尤其在新藥研發領域，目前此類化合物文獻報道很少，僅有的幾篇也存在成本高，收率低，不易純化等諸多不足。????

發明內容

本發明針對6-甲氧基-1,2,3,4四氫喹啉-5羧酸甲酯類化合物以往的合成方法后處理繁瑣，成本高，收率偏低等不足，發明了所述的以對甲氧基苯胺為起始原料與乙氧基甲叉取代，高溫關環，水解，脫羧，鹵代，LDA?拔氫上羧酸酯最后氫化脫溴及芳環還原得到產物的方法，使整個過程易于操作，后處理簡單，收率大大提高。

?所述的6-甲氧基-1,2,3,4四氫喹啉-5羧酸甲酯的合成，由（6）反應到（7）所用的堿包含但不限于LDA，正丁基鋰，仲丁基鋰，苯基鋰等，上羧酸酯試劑包含但不限于氯甲酸甲酯，氯甲酸乙酯，碳酸二甲酯，氯甲酸芐酯等，所用溶劑包含但不限于四氫呋喃，甲基四氫呋喃，二氧六環，甲基叔丁基醚等。

所述的6-甲氧基-1,2,3,4四氫喹啉-5羧酸甲酯的合成，由（7）反應到（8）反應溫度包含但不僅限于25攝氏度到100攝氏度，反應溶劑包含但不限于甲醇，乙醇，四氫呋喃，二氧六環等，所用氫化催化劑包含但不限于鈀碳，氫氧化鈀碳，二氧化鉑等，所用的中和劑包含但不限于三乙胺，二異丙基乙基胺，三甲胺等，氫化壓力不限于1個大氣壓到250個大氣壓。

?上述以對甲氧基苯胺為起始原料的化學反應路線如下：

具體實施方式

制備化合物(2)?和(3):

起始原料（1）246克（2摩爾）和乙氧基甲叉432克（2摩爾）混合，升溫到100度攪拌2小時得到化合物（2），冷卻，減壓去掉生成的乙醇后升溫到250度回流2小時，冷卻，殘余液倒入1升乙酸乙酯中，攪拌待均勻后過濾，乙酸乙酯洗，烘干，得到土黃色固體371克（收率?75%）。

制備化合物(4):

新制備的化合物(3)247克（1摩爾）溶解在2升甲醇中，加入2N?氫氧化鈉溶液2升，室溫攪拌24小時6N的鹽酸調PH到2，固體析出，過濾，水洗，烘干，得到類白色固體191g（收率88%）。

制備化合物(5):

還原后的油狀物（4）110克（0.5摩爾）溶解在500毫升喹啉中，回流8小時，蒸去大部分溶劑，殘余液倒入1升冰水中，乙酸乙酯（500毫升*3）分層萃取，飽和鹽水（500毫升）?洗，無水硫酸鈉干燥，過濾，旋干，得到紅棕色固體68克（收率?78%）。

制備化合物(6):

原料（5）52.5克（0.3摩爾）和103克三溴氧磷混合升溫在120度反應?24小時，冷卻，反應液倒入200毫升冰水中，5N氫氧化鈉調PH到10，乙酸乙酯（200毫升*3）分層萃取，飽和鹽水（200毫升）?洗，無水硫酸鈉干燥，過濾，旋干，得到紅棕色油狀物61克（收率?85%）。

?制備化合物(7):

紅棕色的油狀物（6）47.6克（0.2摩爾）溶解在500毫升無水四氫呋喃中，氮氣保護下干冰/丙酮冷卻到零下70度，滴加事先制備好的1N的LDA溶液220毫升，控溫零下60到零下70度，反應2小時后再滴加氯甲酸甲酯21克（0.22摩爾）繼續控溫反應3小時后逐漸升至室溫，反應液倒入1升冰水中，乙酸乙酯（500毫升*3）分層萃取，飽和鹽水（500毫升）?洗，無水硫酸鈉干燥，過濾，旋干，得到的油狀物柱層析純化得38克固體（收率?64%）。

制備化合物(8):

原料（7）29.6克（0.1摩爾）溶解在300毫升甲醇中，加入三乙胺11.1克（0.11摩爾），10%的鈀碳3克（催化量）氫氣置換三次后在高壓釜中升溫到100度60個大氣壓下攪拌24小時，冷卻，減壓去掉甲醇，殘余液倒入500水中乙酸乙酯（200毫升*3）分層萃取，飽和鹽水（200毫升）?洗，無水硫酸鈉干燥，過濾，旋干，得到油狀物16.8克（收率76%）。