[發明專利]一種泰比培南酯合成中的副產物及其制備方法

有效

• 申請號: 201210162313.8
• 申請日: 2012-05-23
• 公開（公告）號: CN102702202A
• 公開（公告）日: 2012-10-03
• 發明（設計）人: 李瑞遠;劉立力;尹志媛;梁勝群;鐘祥章;張廣明;袁慶
• 申請（專利權）人: 深圳萬樂藥業有限公司
• 主分類號: C07D477/20
• 分類號: C07D477/20;C07D477/06
• 代理公司: 暫無信息
• 代理人: 暫無信息

技術領域

本發明屬于涉及藥物化學領域，具體涉及抗菌藥泰比培南酯合成中的副產物及其制備方法。?

背景技術

泰比培南酯(I)是惠氏立達公司原研開發，之后轉讓給日本明治制果制藥公司，2009年4月在日本獲得厚生省批準。?

泰比培南酯對革蘭陽性和革蘭陰性菌均具有較強的抗菌活性，對金黃色釀膿葡萄球菌、鏈球菌屬、肺炎球菌、粘膜炎莫拉菌(布蘭漢氏球菌屬)、流感菌敏感，對青霉素敏感或耐藥肺炎鏈球菌和流感嗜血菌的療效較好，用于兒科患者耳鼻喉和上呼吸道感染的治療，包括持續性中耳炎和細菌性肺炎。?

泰比培南酯結構特點，提高了口服吸收率。本品的口服吸收性優于現在已經上市的大多數β-內酰胺類抗生素。?

38th?Intersci?Conf?Antimicrob?Agents?Chemother(Sept?24?1998，San?Diego)中報道泰比培南酯成酯最后一步的合成方法為：?

1.泰比培南與特戊酸氯甲酯(Chloromethyl?pivalate)在TEBAC，DIEA作用下合成?

2.泰比培南與特戊酸碘甲酯(Iodomethyl?Pivalate)在TEBAC，DIEA作用下合成?

發明人通過對上述反應產物進行高效液相色譜分析發現有副產物產生，為了嚴格控制原料藥的質量，有必要對每一個副產物進行結構確認并合成出對照品以供原料藥質量研究使用。?

發明內容

本發明提供了一種泰比培南酯合成過程中產生的式II所示的副產物，以及制備高純度的該副產物的方法，制備得到的高純度的副產物能夠在對泰比培南酯進行質量研究時作為對照品使用。?

本發明提供了一種如II所示的泰比培南酯合成過程中的副產物：?

該副產物是發明人對反應過程進行分析后進行預測，并通過合成出對照品通過液相-質譜儀分析，核磁共振結構確證得到的。發明人分析，由于特戊酸氯甲酯或者特戊酸碘甲酯在生產工藝過程的不同，可能會有甲醛殘留，存儲及使用過程中，亦會有少量分解為甲醛或者氯甲醇，甲醛或者氯甲醇在反應過程中可能會與泰比培南酯反應。基于以上分析，發明人預測泰比培南酯副產物中有一種副產物為式II所示的副產物。?

發明人提供了一種制備式II所示的副產物的方法，該方法包含如下步驟：?

1)泰比培南酯在有機堿催化下與多聚甲醛在有機溶劑中反應，多聚甲醛與泰比培南酯的質量比0.1～1∶1，所述有機堿為三乙胺，二異丙基乙胺中的任意一種，有機溶劑為二甲基甲酰胺，二甲基亞砜，乙腈中的任意一種，反應溫度為反應溫度為35～60℃，反應時間為1～6小時；?

2)反應完畢，冷卻，用檸檬酸水溶液調節PH至6～9；?

3)加入水，用乙酸乙酯萃取，干燥，濃縮；?

4)硅膠柱層析純化。?

進一步優化，所述步驟1)中多聚甲醛與泰比培南酯的質量比優選0.4～0.6∶1；反應溫度優選40～50℃，反應時間優選2～4小時；有機堿與泰比培南酯的摩爾比為1～2∶1，有機溶劑體積為泰比培南酯質量的5～7倍；所述有機溶劑優選二甲基甲酰胺，所述有機堿優選三乙胺；步驟2)冷卻溫度為0～5℃，檸檬酸水溶液濃度為1N，優選調節PH至7.5～7.7；所述步驟3)干燥劑選自無水硫酸鈉或者無水硫酸鎂；所述步驟4)所述硅膠柱層析純化采用丙酮/石油醚混合溶劑為洗脫劑進行梯度洗脫。?

本發明通過泰比培南酯在有機堿催化下與多聚甲醛在有機溶劑中反應，合成式II所示的泰比培南酯副產物，經柱層析純化，產品純度高達99％以上，經液相-質譜聯用色譜儀檢測，與按文獻方法合成得到的泰比培南酯對照，確定為泰比培南酯合成過程中產生的相應雜質，因此本發明制備得到的式II所示的副產物可作為對照品供泰比培南酯質量研究過程中有關物質研究使用，以控制原料藥泰比培南酯有關物質的含量，得到高質量的泰比培南原料藥。?

下面通過具體實例方式及說明書附圖對本發明進行進一步詳細說明。?

說明書附圖?

附圖1實施例1泰比培南酯粗品的液相色譜圖?

附圖2本發明制備方法制備得到的式II所示的副產物粗品的高效液相色譜圖?

附圖3本發明制備方法制備得到的式II所示的副產物純化后的高效液相色譜圖?

具體實施方式

實施例1泰比培南酯的合成?