[發明專利]一種降低中分子量羥乙基淀粉雙取代比例的制備工藝

有效

• 申請號: 201210160610.9
• 申請日: 2012-05-23
• 公開（公告）號: CN102766219A
• 公開（公告）日: 2012-11-07
• 發明（設計）人: 任傳杰;鄭家晴;袁洪雨;于鵬;宋彥會;張健
• 申請（專利權）人: 山東齊都藥業有限公司
• 主分類號: C08B31/12
• 分類號: C08B31/12
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• 代理人: 暫無信息

技術領域

本發明涉及醫藥化工技術領域，涉及一種降低中分子量羥乙基淀粉雙取代比例的制備工藝。

背景技術

羥乙基淀粉(hydroxyethyl?starch,HES)是近年最受關注的一類膠體性血容量擴充劑,具有快速、強效的擴容效應,主要用于大出血、大面積燒傷、重癥監護或手術病人,用以擴充血容量,改善微循環。

1962年,Thompson首次將羥乙基淀粉制劑用于臨床,經過40余年的工藝改進,羥乙基淀粉已逐漸成為歐美國家最受歡迎的血漿代用品。為了減小其臨床應用的副作用,人們不斷優化其理化性質,發現重均分子量與分子量分布、摩爾取代度和C2/C6比是保證羥乙基淀粉高效擴容效力、適度擴容時間、高清除率和低毒副作用的基礎。

中分子量羥乙基淀粉的生產原料是支鏈玉米淀粉，在羥乙基化的合成過程中，葡萄糖殘基上的C2、C3、C6位均可被環氧乙烷或氯乙醇取代，其中C2位空間位阻最小，是最主要的取代位置。不合理的取代位置分布將影響羥乙基淀粉的藥物代謝。此外，淀粉經羥乙基化形成的羥烷基上的羥基，可被進一步取代，形成具有雙取代或多取代的長側鏈羥乙基淀粉。雙取代或多取代側鏈的形成將影響羥乙基淀粉上羥乙基的均勻分布，使羥乙基淀粉在體內的順利清除受阻，造成組織蓄積,影響藥物安全性。

GB1514720、US4167622、US5218108、CN101775076、CN1840547等公開的羥乙基淀粉制備方法通常包括支鏈玉米淀粉經酸解降低分子量和經烷化劑（環氧乙烷或氯乙醇）烷基化兩步。上述步驟可以是先將支鏈玉米淀粉進行酸解，然后進行羥乙基化；也可以是先將支鏈玉米淀粉進行羥乙基化，然后進行酸解。上述專利公開的羥乙基化合成方法均為在堿性條件（氫氧化鈉）催化下將烷化劑（環氧乙烷或氯乙醇）逐步加入或者滴入，或者一次性加入至固定體積的適當分子量支鏈淀粉溶液中，并進行3小時或更長時間的反應。上述方法中，烷化劑在加入或滴入，或者一次性加入的過程中可與已生成的羥乙基淀粉發生反應，從而形成雙取代或多取代的長側鏈的羥乙基淀粉。

理想羥乙基淀粉的單個葡萄糖殘基上的C2、C3、C6位應被一個羥乙基取代或者不被取代。上述位置發生的雙取代或多取代將造成葡萄糖殘基化學結構的改變和不平衡，影響人體內淀粉酶對羥乙基淀粉的分解識別，進而影響代謝。

發明內容

為了克服上述現有技術的不足，本發明目的在于提供了一種降低中分子量羥乙基淀粉雙取代比例的制備工藝。本方法可減少烷化劑與已生成的羥乙基淀粉繼續發生反應，降低雙取代或多取代側鏈羥乙基淀粉的生成幾率。

本發明所采用的技術方案是：一種降低中分子量羥乙基淀粉雙取代比例的制備工藝，以純化水分散適宜分子量的支鏈淀粉，加入氫氧化鈉做催化劑，與烷化劑反應后，料液經脫碳過濾、超濾、噴霧干燥，得中分子量羥乙基淀粉原料，減少烷化劑與已生成的羥乙基淀粉繼續發生反應，降低雙取代或多取代側鏈羥乙基淀粉的生成幾率，其特征在于加有氫氧化鈉的支鏈淀粉料液與烷化劑進行流動混合和流動保溫反應。

其中，所述的中分子量羥乙基淀粉為重均分子量100?000-300?000的羥乙基淀粉；

?所述的均勻支鏈淀粉的料液濃度為20-40%（W/V）；

?所述的氫氧化鈉催化劑與支鏈淀粉的摩爾比為0.20-0.40；

?所述的混合料液流速為7-9L/min；

?所述的烷化劑與支鏈淀粉的摩爾比為0.60-0.80；

?所述的烷化劑流速為0.3-0.4L/min；

?所述的烷化劑為環氧乙烷和氯乙醇的一種；

?所述的反應料液在管道反應器中的流速為7-9L/min；

?所述的反應料液在管道反應器中的保溫溫度為20-40℃，反應時間為4-8小時。

與現有技術相比，本發明的有益效果是將混有氫氧化鈉催化劑的支鏈淀粉料液與烷化劑進行流動混合反應，并在管道反應器進行流動保溫反應，避免烷化劑與生成的羥乙基淀粉繼續反應，減少雙取代側鏈羥乙基淀粉的生成，有利于提高藥品安全性。

附圖說明

?圖1是傳統合成方法羥乙基淀粉氣相色譜圖；

圖2是實施例1、2中羥乙基淀粉氣相色譜圖。

具體實施方式

為更好的說明本發明所述的降低中分子量羥乙基淀粉雙取代比例的制備工藝，以如下實例對本發明做進一步解釋，但不可理解為對本發明的限制。

實施例1?