[發明專利]一種治療非小細胞肺癌的組合藥物

有效

• 申請號: 201210158747.0
• 申請日: 2012-05-22
• 公開（公告）號: CN102648921A
• 公開（公告）日: 2012-08-29
• 發明（設計）人: 陳賽娟;陳竺;毛建華;馬列;張汝
• 申請（專利權）人: 上海交通大學醫學院附屬瑞金醫院
• 主分類號: A61K33/36
• 分類號: A61K33/36;A61P11/00;A61P35/00;A61K31/5377
• 代理公司: 上海卓陽知識產權代理事務所(普通合伙) 31262
• 代理人: 金重慶

技術領域

本發明涉及一種組合藥物，具體地說，是一種治療非小細胞肺癌的組合藥物。

背景技術

非小細胞肺癌是發病率和死亡率最高的惡性腫瘤，在由腫瘤引起的死亡原因中排第一位。目前，非小細胞肺癌的主要治療方法仍然是化療。對于存在EGFR^?L858R突變或者EGFR?19號外顯子存在不同缺失突變的患者（常見于亞洲、女性、非吸煙、非小細胞肺癌患者）應用吉非替尼（又名易瑞沙）靶向治療效果較好。

眾所周知，化療的副作用非常大，因為其在殺死腫瘤細胞的同時也對正常細胞具有較強的殺傷作用，很多腫瘤患者無法耐受較大劑量的化療而導致治療無法繼續而死亡。

雖然，吉非替尼對部分EGFR存在突變的患者具有一定的治療作用，但是，病人一般在1-2年內會發生復發或者轉移，或者產生新的突變而對吉非替尼產生耐藥，所以，即使使用吉非替尼（酪氨酸激酶抑制劑）治療仍然不能提高非小細胞肺癌患者的五年總生存期。關于一種由三氧化二砷和吉非替尼組成的治療非小細胞肺癌的組合藥物目前還未見報道。

發明內容

本發明的目的是針對現有技術中的不足，研究非小細胞肺癌的聯合靶向治療方法，使更多的非小細胞肺癌患者獲益，提供一種治療非小細胞肺癌的組合藥物。

本發明再一的目的是，提供一種組合藥物在制備治療非小細胞肺癌藥物中的應用。

為實現上述目的，本發明采取的技術方案是：一種治療非小細胞肺癌的組合藥物，所述的組合藥物由三氧化二砷和吉非替尼組成。

所述的三氧化二砷和吉非替尼的比例為1-2μM：0.01-10μM。

為實現上述第二個目的，本發明采取的技術方案是：一種組合藥物在制備治療非小細胞肺癌藥物中的應用，所述的組合藥物由三氧化二砷和吉非替尼組成。

所述的三氧化二砷和吉非替尼的比例為1-2μM：0.01-10μM。

本發明優點在于：

本發明研究非小細胞肺癌的聯合靶向治療方法，首次提出了三氧化二砷和吉非替尼的組合藥物，及其在制備治療非小細胞肺癌藥物中的應用，砷劑和吉非替尼聯合應用于治療非小細胞肺癌將是一個很有前景的策略，將使更多的非小細胞肺癌患者獲益。

附圖說明

圖1A：砷劑與Gefitinib作用24h以及48h后引起三種細胞增殖抑制的情況。

圖1B：流式細胞結果顯示砷劑與Gefitinib作用48h后引起三種細胞凋亡的情況（subG1峰的出現）。

圖2：砷劑與Gefitinib對NCI-H1975、HCC827以及A549細胞EGFR的降解以及上調自噬相關蛋白LC3以及自噬相關的信號通路的蛋白，圖2A.?As₂O₃與Gefitinib對NCI-H1975細胞的作用，圖2B.?As₂O₃與Gefitinib對HCC827細胞的作用，圖2C.?As₂O₃與Gefitinib對A549細胞的作用。

圖3：免疫熒光結果顯示砷劑與Gefitinib對NCI-H1975細胞自噬的影響（LC3表達）。

圖4：電鏡結果顯示砷劑與Gefitinib誘導NCI-H1975細胞自噬體形成。

圖5：砷劑與Gefitinib對NCI-H1975細胞在裸鼠皮下成瘤模型的實際腫瘤體積與相對腫瘤體積隨時間變化曲線。

圖6：砷劑與Gefitinib對NCI-H1975細胞在裸鼠皮下成瘤模型小鼠的實際腫瘤體積與相對腫瘤體積隨時間變化情況。

圖7：NCI-H1975荷瘤小鼠腫瘤大小以及分離腫瘤大小大體圖片。

圖8：砷劑與Gefitinib對HCC827細胞在裸鼠皮下成瘤模型的實際腫瘤體積與相對腫瘤體積隨時間變化曲線。

圖9：砷劑與Gefitinib對HCC827細胞在裸鼠皮下成瘤模型小鼠的實際腫瘤體積與相對腫瘤體積隨時間變化情況。

圖10：HCC827荷瘤小鼠腫瘤大小以及分離腫瘤大小大體圖片。

圖11：小動物PET-CT顯示原位模型制備成功。

圖12：小動物活體成像顯示原位模型制備成功。

圖13：非小細胞肺癌原位腫瘤小鼠模型各組小鼠肺部大體照片，綠色細胞為腫瘤細胞。