[發明專利]一種化合物在制備抗腫瘤藥物中的應用

有效

• 申請號: 201210154752.4
• 申請日: 2012-05-17
• 公開（公告）號: CN102697782A
• 公開（公告）日: 2012-10-03
• 發明（設計）人: 侯廷軍;余慧東;沈明云;潘培辰
• 申請（專利權）人: 廣州融新生物科技有限公司
• 主分類號: A61K31/49
• 分類號: A61K31/49;A61P35/00;A61P35/02
• 代理公司: 廣州嘉權專利商標事務所有限公司 44205
• 代理人: 李柏林

技術領域

本發明涉及一種化合物的新用途，特別涉及4-喹啉基(5-乙烯基-1-氮雜二環[2.2.2]辛烷-2-基)甲酮在制備抗癌藥物，特別是在制備抗乳腺癌和白血病藥物中的應用。

背景技術

癌癥即惡性腫瘤是目前人類健康的頭號殺手。2010年衛生部公布的統計數據顯示，惡性腫瘤已成為中國人的首要死因。因此，癌癥的治療刻不容緩。癌癥是一個多步驟的過程，一般涉及到多個基因的變異；當調控細胞生長的基因發生突變或損壞時，細胞的程序性死亡受到抑制，使得細胞失去控制，持續的生長及分裂而產生腫瘤，同時這些癌細胞的浸潤和轉移過程中能夠加速腫瘤新生毛細血管的形成。最普遍的基因變異中，導致這些缺陷的是GTP酶Ras家族的異常激活。Ras蛋白的突變被發現發生在30％的人類腫瘤中，Rho家族蛋白質是小G蛋白的Ras超級家族的成員，具有GTP酶活性。

Rho激酶（ROCKs）屬于AGC家族的絲氨酸/蘇氨酸蛋白激酶，它是第一個被發現的Rho下游效應因子，通過對磷酸化輕鏈的影響調節了RhoA誘導的肌球蛋白細胞骨架的變化。研究表明，Rho家族蛋白與腫瘤發生發展的各個方面均有聯系，包括腫瘤的生長和增殖、侵襲和轉移、細胞凋亡、腫瘤新生血管的形成等。Rho蛋白質在人類腫瘤中持續的被激活，不受控制的增殖，侵襲機體和惡性轉化。由于Rho/ROCK信號在腫瘤細胞增殖、分化和運動中的作用，使得通過阻斷ROCK信號來治療某些存在Rho信號過度激活的腫瘤成為人們關注的焦點。ROCK分為ROCK?I和ROCK?II兩種。ROCK的過度表達或/和高度激活均可導致疾病的發生，與之相關的疾病主要包括心血管疾病、神經系統疾病、纖維化疾病以及腫瘤等。在抗腫瘤方面，人們在肝癌細胞、卵巢癌細胞、肝癌細胞、肺癌細胞株、乳腺癌細胞株、膀胱細胞株等上的研究中均發現ROCK抑制劑可抑制腫瘤細胞的侵襲和轉移。

在抗腫瘤藥物研究方面，國外許多醫藥公司和科研機構正在開發新的具有抗腫瘤效果的ROCK抑制劑。目前，雖然有若干ROCK抑制劑已經進入I期或II期臨床研究階段（如BA-210），但已經成功上市的ROCK抑制劑僅有一個，即法蘇地爾（Fasudil），而且僅限于日本市場。因此，積極尋找和設計新的ROCK抑制劑，并探索其抗癌效果，具有重要的臨床意義和廣闊的應用前景。

4-喹啉基(5-乙烯基-1-氮雜二環[2.2.2]辛烷-2-基)甲酮，

僅僅是Chembridge公司化合物庫的產品之一，并沒有發現任何生物醫藥或相關用途，更沒有研究顯示該化合物具有抑制ROCK蛋白的用途，也未顯示出任何抗腫瘤活性。

發明內容

本發明的目的在于提供4-喹啉基(5-乙烯基-1-氮雜二環[2.2.2]辛烷-2-基)甲酮在制備抗腫瘤藥物中的應用。

本發明的目的在于提供4-喹啉基(5-乙烯基-1-氮雜二環[2.2.2]辛烷-2-基)甲酮在制備ROCK蛋白抑制劑，特別是ROCK?1蛋白抑制劑中的應用。

本發明的另一個目的在于提供4-喹啉基(5-乙烯基-1-氮雜二環[2.2.2]辛烷-2-基)甲酮在制備治療白血病或乳腺癌藥物中的應用。

通過對化合物進行體內外活性測試，發現化合物4-喹啉基(5-乙烯基-1-氮雜二環[2.2.2]辛烷-2-基)甲酮對ROCK?I具有較強的抑制作用，對乳腺癌及白血病細胞的增殖具有明顯的抑制效果，并且該化合物細胞毒性較小，具有很好的開發前景，有望被開發為新型的ROCK蛋白抑制劑，特別是ROCK?I蛋白抑制劑。該化合物可望開發為新型的用于治療白血病和乳腺癌的新藥物。

附圖說明

圖1，抑制劑對ROCK?1的抑制曲線；

圖2，抑制劑對HeLa細胞的殺傷效果曲線；

圖3，抑制劑對MDA-231乳腺癌細胞的殺傷效果；

圖4，抑制劑對K562白血病細胞的殺傷效果；

圖1～4中所述的抑制劑為4-喹啉基(5-乙烯基-1-氮雜二環[2.2.2]辛烷-2-基)甲酮。

具體實施方式

本發明通過自有基于分子對接的虛擬篩選軟件，發現4-喹啉基(5-乙烯基-1-氮雜二環[2.2.2]辛烷-2-基)甲酮可能具有ROCK?1蛋白抑制活性。

通過后續實驗，證明了其確實具有很好的ROCK?1蛋白抑制活性。

下面結合實驗及實驗數據，進一步說明本發明。

ROCK1的酶抑制活性實驗