[發明專利]一種鹽酸埃羅替尼的合成方法

無效

• 申請號: 201210152451.8
• 申請日: 2012-05-16
• 公開（公告）號: CN102675225A
• 公開（公告）日: 2012-09-19
• 發明（設計）人: 朱錦桃;張俊;李星;孫麗文
• 申請（專利權）人: 浙江理工大學
• 主分類號: C07D239/94
• 分類號: C07D239/94
• 代理公司: 杭州求是專利事務所有限公司 33200
• 代理人: 張法高

1.一種鹽酸埃羅替尼的合成方法，其特征在于該方法的步驟如下：

a.將摩爾比為1:1～2:1.5～3的間硝基苯甲醛、弱堿和乙酸酐在20～180℃反應5～15小時，冷卻，倒入強堿溶液中，用有機溶劑萃取，水層在冰浴冷卻下用濃鹽酸調PH=2～3，抽濾，冰水洗滌，干燥，得到間硝基肉桂酸；

b.?將摩爾比為1:1～3的間硝基肉桂酸和溴素在有機溶劑中于20～100℃下反應2～10小時，蒸除溶劑，重結晶得到2,3-二溴-3-（3’-硝基苯基）丙酸；

c.將2,3-二溴-3-（3’-硝基苯基）丙酸溶于二甲基甲酰胺中，冰浴冷卻到0℃，緩慢滴加三乙胺，滴加完畢后升至室溫，攪拌5～15小時，加水，用有機溶劑萃取，洗滌，干燥，濃縮得到（Z）-β-溴-（3’-硝基苯基）-乙烯；2,3-二溴-3-（3’-硝基苯基）丙酸和三乙胺的摩爾比為1:1～3；

d.將（Z）-β-溴-（3’-硝基苯基）-乙烯溶于二甲基甲酰胺中，0～50℃下分批加入金屬氫化物，加完后反應1～5小時,加水，用有機溶劑萃取，洗滌，干燥，濃縮得到間硝基苯乙炔；（Z）-β-溴-（3’-硝基苯基）-乙烯和金屬氫化物的摩爾比為1:1～5；

e.將間硝基苯乙炔溶于有機溶劑中，加入到硫化鈉水溶液中于20～100℃反應2～5小時，冷卻，萃取，干燥，濃縮得到間氨基苯乙炔；間硝基苯乙炔和硫化鈉的摩爾比為1:1～10；

f.將摩爾比為1:1～1.5的4-氯-6,7-二-（2-甲氧基乙氧基）-喹唑啉和間氨基苯乙炔在有機溶劑中于50～100℃反應2～15小時，冷卻，抽濾，洗滌，干燥，得到鹽酸埃羅替尼。

2.根據權利要求1所述的鹽酸埃羅替尼的合成方法，其特征在于：在a步驟中，所述的弱堿為碳酸鈉、碳酸鉀、醋酸鈉、醋酸鉀；所述強堿為氫氧化鈉、氫氧化鉀、氫氧化鋰；所述有機溶劑為二氯甲烷、氯仿、四氯化碳、二氯乙烷、苯、甲苯、二甲苯。

3.根據權利要求1所述的鹽酸埃羅替尼的合成方法，其特征在于：在b步驟中，所述的有機溶劑為二氯甲烷、氯仿、二氯乙烷、四氯化碳、乙酸或二甲基甲酰胺。

4.根據權利要求1所述的鹽酸埃羅替尼的合成方法，其特征在于：在c步驟中，所述的有機溶劑為乙酸乙酯、二氯甲烷、氯仿、四氯化碳、苯、甲苯或二甲苯。

5.根據權利要求1所述的鹽酸埃羅替尼的合成方法，其特征在于：在d步驟中，所述的金屬氫化物為氫化鋰、氫化鈉、氫化鉀或氫化鈣；所述有機溶劑為乙酸乙酯、二氯甲烷、氯仿、四氯化碳、苯、甲苯或二甲苯。

6.根據權利要求1所述的鹽酸埃羅替尼的合成方法，其特征在于：步驟e中，所述的有機溶劑為甲醇、乙醇、丙醇、丁醇、二氧六環、乙二醇、丙三醇中的一種或多種。

7.根據權利要求1所述的鹽酸埃羅替尼的合成方法，其特征在于：在步驟f中，所述的有機溶劑為甲醇、乙醇、異丙醇、丁醇中的一種或多種。