[發明專利]西他列汀的制備方法

有效

• 申請號: 201210150725.X
• 申請日: 2012-05-16
• 公開（公告）號: CN102702205A
• 公開（公告）日: 2012-10-03
• 發明（設計）人: 張松林
• 申請（專利權）人: 蘇州新凱生物醫藥技術有限公司
• 主分類號: C07D487/04
• 分類號: C07D487/04
• 代理公司: 南京縱橫知識產權代理有限公司 32224
• 代理人: 董建林

技術領域

本發明涉及一種化合物的制備方法，尤其涉及西他列汀的制備方法。?

背景技術

西他列汀是用于治療Ⅱ型糖尿病的二肽基肽酶-Ⅳ抑制劑藥物。它通過提高糖尿病患者自身胰島β細胞產生胰島素的能力，在血糖升高時增加胰島素的分泌，從而控制糖尿病患者的血糖水平。且耐受性好、不增加體重，也不會到來低血糖的風險。?

目前國內外的合成西他列汀的方法較多，涉及手性誘導及不對稱氫化：步驟長短不同，少則四五步，多則十多步。手性誘導及不對稱氫化其產物光學純度ee%較低，需要進一步純化提高ee%，因而存在資源浪費，而化學拆分法有一半的異構體無法利用，收率低，成本高。?

發明內容

針對現有技術中存在的上述不足，本發明所要解決的技術問題是提供一種西他列汀的制備方法，原料廉價，生產成本低廉。?

本發明目的是通過如下技術方案實現的：?

一種西他列汀的制備方法，包含如下步驟：?

步驟1：2,4,5-三氟苯乙酸與丙二酸環(亞)異丙酯反應，制得3-氧代-4-(2,4,5-三氟苯基)丁酸甲酯；?

步驟2：3-氧代-4-(2,4,5-三氟苯基)丁酸甲酯與醋酸胺反應，制得3-氨基-4-(2,4,5-三氟苯基)丁烯酸甲酯；?

步驟3：3-氨基-4-(2,4,5-三氟苯基)丁烯酸甲酯與氫氣反應，制得(R)-3-氨基-4-(2,4,5-三氟苯基)丁酸甲酯；?

步驟4：(R)-3-氨基-4-(2,4,5-三氟苯基)丁酸甲酯發生水解反應，得到(R)-3-氨基-4-(2,4,5-三氟苯基)丁酸；?

步驟5：(R)-3-氨基-4-(2,4,5-三氟苯基)丁酸與3-(三氟甲基)-5,6,7,8-四氫-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡嗪鹽酸鹽反應，制得西他列汀。?

優選的，?

所述步驟1的反應方程式如下：?

所述2,4,5-三氟苯乙酸與丙二酸環(亞)異丙酯的摩爾比為1:1-1:5。?

具體的，所述步驟1為：?

草酰氯加入到1mmol?2,4,5-三氟苯乙酸的二氯甲烷的溶液中，攪拌1-4小時，將此溶液緩慢滴加到1-5mmol丙二酸環(亞)異丙酯和1-5mmol?2,4,6-三甲基吡啶的二氯甲烷的溶液中，-10～30℃下反應3-6小時，加入鹽酸淬滅反應，分層，向有機層加入氫氧化鈉溶液，分層，棄去有機相，水相用鹽酸酸化，過濾，得到黃色固體，將黃色固體溶于甲醇中，加熱回流3-6小時，冷卻，得到3-氧代-4-(2,4,5-三氟苯基)丁酸甲酯的甲醇溶液；?

優選的，?

所述步驟2的反應方程式如下：?

所述3-氧代-4-(2,4,5-三氟苯基)丁酸甲酯與醋酸胺的摩爾比為1:1-1:5。?

具體的，所述步驟2為：?

向1mmol?3-氧代-4-(2,4,5-三氟苯基)丁酸甲酯的甲醇溶液加入1-5mmol醋酸胺，加熱回流1-30小時，冷卻，加壓濃縮，甲醇除盡后加入乙酸乙酯，冷卻，分出醋酸胺漿狀層，水洗，減壓蒸餾乙酸乙酯，待溶液出現混濁后停止濃縮，加入石油醚，冷卻至-10～30℃，攪拌析晶，過濾，得到3-氨基-4-(2,4,5-三氟苯基)丁烯酸甲酯；?

優選的，?

所述步驟3的反應方程式如下：?

所述步驟3加入催化劑進行反應，所述3-氨基-4-(2,4,5-三氟苯基)丁烯酸甲酯和催化劑的摩爾比為1:0.002-1:0.0001，所述催化劑為[(R)-(-)-2,2′-雙(3，5-二甲基苯基膦)-1,1′-聯萘]二乙酸釕(II)。?

所述催化劑[(R)-(-)-2,2′-雙(3，5-二甲基苯基膦)-1,1′-聯萘]二乙酸釕(II)，英文名稱：[(R-2,2’-bis[bis(3,5-dimethylphenyl)phosphino]-1,1’-binapthyl]ruthenium?Diacetate。其結構式為：?

式中：?

上式中，Ar2表示二個Ar。該催化劑可以從化工市場上采購而得。?

具體的，所述步驟3為：?