[發明專利]2-(4-鹵乙基)苯基-2-甲基丙酸酯的制備方法及合成比拉斯汀的方法

無效

• 申請號: 201210150701.4
• 申請日: 2012-05-16
• 公開（公告）號: CN102675101A
• 公開（公告）日: 2012-09-19
• 發明（設計）人: 王蕾;李科;王倩;劉為峰
• 申請（專利權）人: 王蕾
• 主分類號: C07C69/65
• 分類號: C07C69/65;C07C67/14;C07D401/04
• 代理公司: 成都華典專利事務所(普通合伙) 51223
• 代理人: 徐豐;楊保剛

技術領域

本發明屬于藥物合成領域，具體涉及一種2-(4-鹵乙基)苯基-2-甲基丙酸酯的制備方法及合成比拉斯汀的方法。?

背景技術

比拉斯汀(?Bilastine)?，為西班牙FAES制藥公司開發的第2代組胺H₁受體拮抗劑，2010年歐盟批準其用于治療變應性鼻炎及慢性特發性蕁麻疹。本品安全性良好,?無常用抗組胺藥物存在的鎮靜作用及心臟毒性。?

化學結構式：?

CAS：202189-78-4。

WO2009102155報道了比拉斯汀的合成方法，其合成路線如下所示：?

????

該方法中，關鍵中間體2-(4-羥乙基苯基)-2-甲基丙酸乙酯（化合物3）的合成是以對溴苯乙醇（化合物1）與1-甲氧基-1-（三甲基甲硅氧基）-2-甲基-1-丙烯（化合物2）為原料，在催化劑雙(二亞芐基丙酮)鈀，三叔丁基磷和氟化鋅存在下縮合制得。

該反應主要有三個缺點，第一，原料1-甲氧基-1-（三甲基甲硅氧基）-2-甲基-1-丙烯及催化劑雙(二亞芐基丙酮)鈀和三叔丁基磷等價格都極其昂貴，不易購得，且不易保存；第二，該反應需要極為嚴格的無水無氧條件，操作復雜，且所得產物很難純化；第三，反應完成后剩余的鈀和磷都會對環境造成嚴重污染。?

綜上所述，該路線成本較高，操作困難，污染大，很難實現工業化生產。?

發明內容

本發明的目的一是提供了一種合成抗組胺藥物比拉斯汀的新的中間體，本發明的目的二是提供該新的中間體的合成方法，本發明的目的三是提供一種采用該中間體制備比拉斯汀的方法，該方法避免了現有技術中苛刻的反應條件，且原料易得，操作簡單，成本較低，環境友好，適合工業化生產。?

本發明的目的一的技術方案為：一種2-(4-鹵乙基)苯基-2-甲基丙酸酯，其具有式（I）所示的結構式：?

（I）

其中，R1為C1～C5的烴基，X為Cl或Br。

本發明的目的二是提供一種合成2-(4-鹵乙基)苯基-2-甲基丙酸酯的方法，包括以下步驟：?

a、在溶劑中，2,2-二甲基苯乙酸酯與鹵乙酰鹵在催化劑作用下發生酰化反應，生成2-(4-鹵乙酰基)苯基-2-甲基丙酸酯；

b、2-(4-鹵乙酰基)苯基-2-甲基丙酸酯進行還原反應，還原羰基生成2-(4-鹵乙基)苯基-2-甲基丙酸酯。

進一步地，步驟a中所述的溶劑為二氯甲烷、四氫呋喃、N,N-二甲基甲酰胺或硝基甲烷中的任一種；所述的鹵乙酰鹵為氯乙酰氯、氯乙酰溴、溴乙酰氯或溴乙酰溴中的任一種；所述的催化劑為三氯化鋁，步驟a中所述的酰化反應溫度為0～100℃，所述的酰化反應時間為1～24小時。?

進一步地，b步驟中還原反應采用基斯內爾-沃爾夫-黃鳴龍還原反應，反應體系溶劑為聚乙二醇，反應溫度為100～200℃，反應時間為1～8小時。?

還原反應時還可以用縮二硫醇保護羰基，然后雷尼鎳還原或用三乙基硅烷和三氟醋酸還原；但由于雷尼鎳可能會掉鹵素，而三乙基硅烷成本太高，所以優選采用基斯內爾-沃爾夫-黃鳴龍還原反應。?

優選地，步驟a中所述的溶劑為二氯甲烷，所述的鹵乙酰鹵為氯乙酰氯，所述的酰化溫度為5℃，所述的酰化反應時間為3小時；步驟b中所述的還原反應的反應溫度為180℃；反應時間為為3小時。?

本發明的目的三是提供一種合成比拉斯汀的方法，其包括如下步驟：?

a、在溶劑中，2,2-二甲基苯乙酸酯與鹵乙酰鹵在催化劑作用下發生酰化反應，生成2-(4-鹵乙酰基)苯基-2-甲基丙酸酯；

b、2-(4-鹵乙酰基)苯基-2-甲基丙酸酯進行還原反應，還原羰基生成2-(4-鹵乙基)苯基-2-甲基丙酸酯。

c、堿存在下，2-(4-鹵乙基)苯基-2-甲基丙酸酯與1-乙氧乙基-2-吡啶-4-基苯并咪唑發生縮合反應得到酯化的比拉斯汀；?

d、在溶劑中，酯化的比拉斯汀在催化劑作用下發生酯水解反應，生成比拉斯汀。

進一步地，步驟a中所述的溶劑為二氯甲烷、四氫呋喃、N,N-二甲基甲酰胺或硝基甲烷中的任一種；所述的鹵乙酰鹵為氯乙酰氯、氯乙酰溴、溴乙酰氯或溴乙酰溴中的任一種；所述的催化劑為三氯化鋁，步驟a中所述的酰化反應溫度為0～100℃，所述的酰化反應時間為1～24小時。?