[發明專利]苯并二噁烷類衍生物及其應用

有效

• 申請號: 201210150420.9
• 申請日: 2012-05-15
• 公開（公告）號: CN103420989A
• 公開（公告）日: 2013-12-04
• 發明（設計）人: 張桂森;王松林;徐祥清;劉星華;林亞維;劉欣;劉筆鋒
• 申請（專利權）人: 華中科技大學;江蘇恩華藥業股份有限公司
• 主分類號: C07D405/12
• 分類號: C07D405/12;A61K31/496;A61P9/10;A61P25/00;A61P25/06;A61P25/08;A61P25/16;A61P25/18;A61P25/22;A61P25/24;A61P25/28
• 代理公司: 上海金盛協力知識產權代理有限公司 31242
• 代理人: 羅大忱

技術領域

本發明屬于藥物化學領域，具體涉及一種苯并二噁烷類衍生物及其在治療精神神經疾病中的應用。

背景技術

抑郁癥是世界第四大疾病，世界衛生組織調查統計分析，僅2002年全球重癥抑郁病患者已有8900多萬人，而全球的抑郁癥患者已達3.4億，全球抑郁癥的發生率約為3.1％，而在發達國家接近6％左右，在我國抑郁癥發病率約為3%-5%，預計2020年抑郁癥將升至疾病總類的第2位。

現在所有有效的抗抑郁藥物的研發是基于50年前發現的兩類臨床有效的藥物：三環類抗抑郁藥物和單胺氧化酶抑制劑。單胺假說認為：抑郁癥是由于人體內五羥色胺和去甲腎上腺素的傳遞產生紊亂導致的。在這個假說的基礎上，認為三環類藥物和單胺氧化酶抑制劑能增強體內去甲腎上腺素和五羥色胺的傳遞。但是這兩類藥物它們還對膽堿、腎上腺素以及組胺作用，因此會產生一系列的副作用。

五胺色胺再攝取抑制劑是近二十年來最主要的抗抑郁藥物，它從三環類藥物發展而來，比三環類藥物更安全，耐受性更好，現已成為臨床使用的主流抗抑郁藥物。它抑制了突觸間隙五羥色胺的再攝取，增加了突觸間隙五羥色胺的濃度。雖然五胺色胺再攝取抑制劑與三環類抗抑郁藥相比在安全性上有顯著改善，但在療效方面和起效速度上并無改進。

五胺色胺再攝取抑制劑雖然可在數小時內迅速提高突觸間隙5-HT水平，但同時激活5-HT_1A自身受體產生負反饋抑制作用，引起5-HT神經元放電減少，繼而抑制甚至取消皮層、海馬等投射區域5-HT水平升高，這種5-HT_1A自身受體激活引起的負反饋抑制作用被認為在抗抑郁藥物起效延遲過程中發揮關鍵作用。給藥2～6周后，5-HT_1A自身受體脫敏，5-HT神經元恢復正常放電，從而產生抗抑郁作用。

起效延遲不僅降低抑郁癥病人依從性，還增加了其自殺危性，因此新型抗抑郁藥物研發力求在加快起效速度方面有所創新和突破。

發明內容

本發明的目的是公開一種苯并二噁烷類衍生物，以克服現有技術存在的上述缺陷。

本發明的另一個目的是及其應用公開所述的苯并二噁烷類衍生物在制備治療抑郁癥藥物中的應用。

本發明所述的苯并二噁烷類衍生物，為一種3-(2-(4-((2,3-二氫苯并[b][1,4]二噁烷-3-基)甲基)哌嗪-1-基)烷基)-1H-吲哚類衍生物，為具有如式（I）所示的化合物或其醫學上可接受的鹽；

其中：

R₁代表氫、鹵素、芳基、取代芳基、C_1-5烷基或取代的C_1-5烷基；

R₂代表氫、鹵素、甲氧基、氰基、C_1-5烷基或取代的C_1-5烷基；

n為1或2；

優選的，所述C_1-5烷基為甲基、乙基、丙基、丁基、正戊基、異戊基或新戊基；

優選的，取代的C_1-5烷基為C_1-5鹵代烷基或C_1-5羥烷基，優選三氟甲基或羥甲基；

優選的，所述取代的芳基的取代基為C_1-5烷基、C_1-5烷氧基或鹵素；

優選的，所述芳基為苯基；

優選的，所述取代的芳基為氯代苯基、氟代苯基、甲基苯基、乙基苯基、異丙基苯基或甲氧基苯基；

優選的，R₁為氫、甲基或苯基；

優選的，R₂為氫、甲基、氟或氯；

上述苯并二噁烷類衍生物選自如下化合物或其藥學上可接受的鹽：

代號1：3-(2-(4-((2,3-二氫苯并[b][1,4]二噁烷-3-基)甲基)哌嗪-1-基)乙基)-1H-吲哚；

代號2：5-氟-3-(2-(4-((2,3-二氫苯并[b][1,4]二噁烷-3-基)甲基)哌嗪-1-基)乙基)-1H-吲哚；

代號3：5-氯-3-(2-(4-((2,3-二氫苯并[b][1,4]二噁烷-3-基)甲基)哌嗪-1-基)乙基)-1H-吲哚；

代號4：3-(2-(4-((2,3-二氫苯并[b][1,4]二噁烷-3-基)甲基)哌嗪-1-基)乙基)-5-甲基-1H-吲哚；

代號5：3-(2-(4-((2,3-二氫-2-甲基苯并[b][1,4]二噁烷-3-基)甲基)哌嗪-1-基)乙基)-1H-吲哚；