[發明專利]透明質酸酯、其制備和在皮膚病學中的應用

有效

• 申請號: 201210149527.1
• 申請日: 2012-05-14
• 公開（公告）號: CN102775514A
• 公開（公告）日: 2012-11-14
• 發明（設計）人: 盧西奧·克勞迪奧·羅瓦蒂
• 申請（專利權）人: 羅達制藥股份公司
• 主分類號: C08B37/08
• 分類號: C08B37/08;A61K31/728;A61K8/73;A61K47/36;A61P17/00;A61P17/02;A61P17/06;A61Q19/00;A61Q19/08
• 代理公司: 北京康信知識產權代理有限責任公司 11240
• 代理人: 李丙林;張英

技術領域

本發明涉及葡萄糖胺（GAG）的新型酯衍生物，例如透明質酸（HA）與羥基-肉桂酸（如阿魏酸和咖啡酸）的衍生物。

背景技術

HA是一種GAG，GAG是由葡糖醛酸和N-乙酰-葡糖胺形成的二糖單元的重復序列。

HA具有若干種生物功能，從存在于組織中的水的調整到細胞的移動，而且還具有在真皮中通過與其他物質連接作為支撐骨架，以形成為皮膚提供致密性的大分子復合物的功能。

羥基-肉桂酸的衍生物（例如阿魏酸和咖啡酸）以游離形式或與木質素或生物聚合物共價結合的形式廣泛分布于植物界的種子和葉中。由于酚核（phenolic?nucleous）和側鏈的延伸結合，它們形成苯氧基自由基，其通過共振而穩定化，在各種炎癥病理學和在細胞暴露于紫外輻射的保護特征方面產生其強大的抗氧化和保護功能。

透明質酸是一種在皮膚層面通過保持經皮水而增加水分的物質。然而它是一種高度親水的分子，難以穿過高度油性的角質層，此外它是易經受快速降解的物質。本發明的復合物的優勢之一在于，改性的聚合物的羥基肉桂酸取代物的存在提供了防止存在于組織中的透明質酸酶對其進行酶降解；此外，相對于原本的聚合物（native?polimer），羥基肉桂酸衍生物與HA的酯化（作用）使得能夠獲得具有增強的親脂特性的復合物，并且因此其可以更容易被生物吸收而通過表皮。

考慮到其化學、物理和生物學性質，已經特別地研究了HA，并且其一直是結構改性的主題并且已有若干關于新型衍生物的出版物和專利。

開展了若干關于HA的網組化（reticulation）處理的工作，以便獲得將主要用于關節療法的關節內給藥的粘彈性產物，如所描述的，例如，EP0341745，或也將用作手術后的抗粘合劑，如US4,582,865描述的。

涉及由HA的羥基與有機酸獲得的酯的專利或出版物的數量相對較少。

在這些之中，我們可以參考US5,679,567，其描述了以不同的取代程度乙酰化的HA的制備。WO2005/092929和Inv.New?drug(2004),22(3),207-217描述了HA與丁酸的酯衍生物，其被賦予抗增值活性并且這因此可能對抗癌的應用是有益的，然而WO2008/081255描述了HA與丁酸的另一種酯衍生物，但是具有高的網狀程度，且其將主要作為粘性-彈性增強劑用于關節內給藥。Picotti等在WO2009/080220中描述了HA的其他酯衍生物，其中用硫辛酸酯化HA，以用于皮膚化妝品或為關節內的治療的醫療裝置提供衍生物。

在我們的知識中，直到現在，還沒有多糖酯，并且更具體地說，HA與羥基-肉桂酸的酯衍生物的描述，例如作為具有增強彈性、保濕、軟化活性的化合物用于皮膚化妝品，或用作具有在輻射引起紅斑的情況下的抗紅化或安撫活性而用于醫療裝置或作為粘性-彈性劑的阿魏酸和咖啡酸。

發明內容

本發明描述了透明質酸與羥基-肉桂酸（如阿魏酸和咖啡酸）的衍生物的新型酯衍生物，不同于先前所述的用不同的酸（如乙酸、丁酸和硫辛酸）酯化的多糖衍生物。

可以調節根據本發明的酯化透明質酸的取代程度并且其取決于應用的反應條件例如，舉例來說，取決于透明質酸和用羰基二咪唑預活化的羥基-肉桂酸的衍生物之間的化學計量比、使用的催化性堿的量和反應的時間，并且包含在所研究的實驗條件范圍內，在2%至20%之間。

可以改變根據本發明獲得的衍生物的化學、物理和流變學性質，因此通過用羥基-肉桂酸組分改變透明質酸的酯化程度。這樣的衍生物可以局部用作保濕劑、增強彈性劑、抗老化劑、抗痤瘡劑或，或者也可以用于對不同性質的皮膚損傷的治療，如創傷、特應性皮炎、不同性質的輻射引起的皮膚過熱。

本發明還要求保護制備這樣的衍生物的方法，其與現有技術是不同的并且是新的。事實上這樣的方法意在通過用丙酮沉淀的方式回收反應產物，之后用甲醇處理進行純化、過濾并在真空下干燥，隨后通過凍干或噴霧干燥的方法回收期望的最終產物，這使得在不需要使用費時的和成本高昂的工藝（如滲析或切向過濾）的情況下，能夠去除合成過程中的雜質。

具體而言，本發明涉及一種帶有羥基-肉桂酸衍生物的透明質酸酯。

在一種實施方式中，該羥基-肉桂酸衍生物是阿魏酸和咖啡酸。

在一種實施方式中，該透明質酸的分子量是200,000至400,000道爾頓。

在一種實施方式中，多糖上的咖啡酸和阿魏酸的取代程度為2%至20%之間。