[發明專利]曲克蘆丁與川芎嗪組合制劑及其應用

無效

• 申請號: 201210149192.3
• 申請日: 2012-05-15
• 公開（公告）號: CN102657671A
• 公開（公告）日: 2012-09-12
• 發明（設計）人: 郭慶春
• 申請（專利權）人: 郭慶春
• 主分類號: A61K31/7048
• 分類號: A61K31/7048;A61K31/4965;A61P9/10;A61P9/00;A61P27/02;A61P27/10
• 代理公司: 天津市鼎和專利商標代理有限公司 12101
• 代理人: 王淦緒

技術領域

本發明屬于藥物制劑及其應用領域。

背景技術

曲克蘆丁，別名：維腦路通，維生素P4。化學名為3’,4’，7-三[0-（2-羥乙基）-5羥基黃酮-3]-蕓香苷，分子式C₃₃H₄₂O₁₉，分子量：742.68。

曲克蘆丁的藥理作用：能抑制血小板的凝集，有防止血栓形成的作用.同時能對抗5-羥色胺、緩激肽引起的血管損傷，增加毛細血管抵抗力，降低毛細血管通透性，可防止血管通透性升高引起的水腫.對急性缺血性腦損傷有顯著的保護作用。本品系蘆丁經羥乙基化制成的半合成黃酮化合物，具有抑制紅細胞和血小板凝聚作用，防止血栓形成，同時能增加血中氧的含量，改善微循環，促進新血管生成以增進側支循環。它對內皮細胞有保護作用，并有抗放射性損傷、抗炎癥、抗過敏、抗潰瘍等作用。

目前曲克蘆丁常用于治療缺血性腦血管病、血栓性靜脈炎、中心性視網膜炎、血管通透性增高所致水腫等。

劑型與規格：片劑：60mg/片。注射劑：100mg/2ml；100ml：曲克蘆丁0.4g與氯化鈉0.9g；250ml：曲克蘆丁0.32g與氯化鈉2.25g；250ml：曲克蘆丁0.48g與氯化鈉2.25g。

常規用法用量：肌內注射：一次60~150mg,一日2次。20日為1療程，每療程間隔3~7天。靜脈滴注：一次240~480mg,一日1次（用5～10%葡萄糖注射液或低分子右旋糖酐注射液稀釋后滴注），20天為1療程或遵醫囑。

由于曲克蘆丁制劑的價格便宜，且在當前劑量下治療效果不顯著，已經漸漸退出市場。

川芎嗪，別名：四甲基吡嗪。分子式C₈H₁₂N₂，分子量136.20。

川芎嗪的藥理作用：有對抗腎上腺素和氯化鉀引起家兔離體動脈收縮的作用。能明顯增加冠脈流量,降低動脈壓及冠脈阻力。可通過血腦屏障,家兔靜注可觀察到腸系膜微循環血流速度和微血管開放數目增加,故有增進微循環的作用。能抑制ADP誘導的家兔體外血小板聚集,當1mg/ml時,其抑制率可達94.3%。大鼠靜脈注射60mg/kg時,對靜脈分路血栓有抑制作用,而對家兔耳緣靜脈中由凝血引起的血栓則無抑制作用,因此,川芎嗪可能通過抑制血小板聚集而阻止動脈血栓的形成。TMPZ的抗血小板功能通過誘導抑制細胞內Ca++動員,通過抑制磷酸二酯酶活性來增強細胞內cAMP，同時減少在激活的血小板表面的GP?IIb/IIIa的暴露.在CPB，TMPZ有維護血小板的形態的完整、以及數量和功能的作用在高切應力下，血小板血栓形成被認為是由von?Willebrand?factor(vWF)與血小板受體蛋白GP?Iba?and?GP?IIb/IIIa,相互作用發生的。TMPZ發揮抗血小板效應，可能是通過抑制vWF-介導的血小板血栓形成過程。此外，通過定量流式細胞儀檢測到P-selectin表面表達和微粒釋放可被TMPZ抑制。TMP有直接擴血管作用,針對SKCa（small?conductance?calcium-activated?potassium?channel）的K通道特異的阻斷劑或KATP（ATP-sensitive?potassium?channel）可以阻斷TMP的作用。此外，TMP誘導的血管舒張可被可溶性鳥苷酸環化酶抑制劑逆轉。與K通道阻斷劑相似。結果提示TMP誘導血管擴張與SKCa和KATP通道開放有關。用于閉塞性血管疾病、腦血栓形成、脈管炎、冠心病、心絞痛。

川芎嗪，化學名2，3，5，6-四甲基吡嗪，是中藥川芎經分離提純而成。川芎辛溫走竄,活血行氣,走而不守,為血中氣藥。現代藥理研究,川芎嗪具有擴張血管降壓,抗脂質氧化,清除自由基,防止再灌注損傷等作用。臨床多用于氣虛血瘓、風痰疲血痹阻脈絡的缺血性腦血管疾病。

磷酸川芎嗪片單劑量50mg；口服一次1～2片。川芎嗪注射液單劑量40mg/2ml，常用量1～2支。盡管川芎嗪被用作缺血性心、腦血管疾病的治療，但臨床效果遠不如丹參或其他中藥制劑，故很少應用。

不穩定性心絞痛口含或靜注硝酸甘油仍不能緩解者，這是心內科醫生需要解決的問題。另外，輸注硝酸甘油需要避光，滴速每分鐘不能超過10滴，過快會導致血壓下降，給護士和患者帶來不便。心臟血管搭橋術及冠脈支架介入手術解決了因冠脈重度狹窄或堵塞造成的心絞痛發作，但手術有創傷性和風險，且手術費用較高，很多不需手術或某種原因不愿手術的病人還是希望藥物治療解決病痛。

發明內容