[發明專利]一種倍他米松戊酸酯的合成方法

有效

• 申請號: 201210148619.8
• 申請日: 2012-05-14
• 公開（公告）號: CN102659887A
• 公開（公告）日: 2012-09-12
• 發明（設計）人: 武宏奇
• 申請（專利權）人: 西安高遠生化有限責任公司
• 主分類號: C07J5/00
• 分類號: C07J5/00
• 代理公司: 西安創知專利事務所 61213
• 代理人: 譚文琰

技術領域

本發明屬于藥物化學合成技術領域，具體涉及一種倍他米松戊酸酯的合成方法。

背景技術

倍他米松戊酸酯主要是用于皮膚類炎癥的外用藥，抑制和減輕皮膚的瘙癢，紅腫等癥狀，如濕疹，牛皮癬和皮炎。倍他米松戊酸酯屬于高效皮質激素具有易吸收，副作用小的特點。目前，國內尚未見倍他米松戊酸酯相關的合成報道，因此研究該藥物的合成工藝，發現適于工業化的合成路線具有重要意義。

發明內容

本發明所要解決的技術問題在于針對上述現有技術的不足，提供一種倍他米松戊酸酯的合成方法。該方法采用四氫呋喃作為倍他米松和原戊酸三甲酯的反應溶劑，收率高，成本較低，污染小且回收方便，適合工業化生產。采用向水解后的反應液中加入少量吡啶，然后用氯化鈉水溶液進行分液萃取，降低了成本，有機相減壓濃縮后用甲醇、水和冰醋酸的混合溶液析晶，抽濾，固體粗品用丙酮-水純化，活性炭脫色得到高純度目標產物，收率提高到80%以上。本發明合成路線具有操作簡便、成本較低、反應產物單一、收率高等優點，適于工業化生產。

為解決上述技術問題，本發明采用的技術方案是：一種倍他米松戊酸酯的合成方法，其特征在于，該方法包括以下步驟：

步驟一、以四氫呋喃為溶劑，對甲苯磺酸為催化劑，將倍他米松和原戊酸三甲酯在溫度為20℃～25℃的氮氣保護條件下反應30min～45min；

步驟二、向步驟一中反應后的反應液中加入硫酸水溶液，在溫度為20℃～25℃的氮氣保護條件下反應20min～30min；

步驟三、向步驟二中反應后的反應液中加入吡啶，攪拌20min～40min，然后關閉氮氣，加入氯化鈉水溶液，升溫至30℃～35℃，攪拌5min～10min，靜置20min～40min，分離下層水層和上層有機層；

步驟四、將步驟三中分離出的有機層減壓濃縮得到油狀物，向油狀物中依次加入無水甲醇、水和冰醋酸，然后將油狀物升溫至油狀物澄清，再降溫至15℃～20℃，攪拌10h～15h后抽濾，得到濾餅；

步驟五、將步驟四中所述濾餅用甲醇水溶液洗滌后抽干，得到倍他米松戊酸酯粗品；

步驟六、對步驟五中所述倍他米松戊酸酯粗品進行精制提純，得到倍他米松戊酸酯。

上述的一種倍他米松戊酸酯的合成方法，步驟一中所述四氫呋喃的用量為每克倍他米松用5mL～10mL四氫呋喃，所述對甲苯磺酸的用量為每克倍他米松用0.02g～0.025g對甲苯磺酸，所述原戊酸三甲酯的用量為每克倍他米松用0.8mL～1.0mL原戊酸三甲酯。

上述的一種倍他米松戊酸酯的合成方法，步驟二中所述硫酸水溶液的質量濃度為5%～15%，硫酸水溶液的加入量為每克倍他米松用0.2g～0.3g硫酸水溶液。

上述的一種倍他米松戊酸酯的合成方法，步驟三中所述吡啶的加入量為每克倍他米松加入0.08mL～0.15mL吡啶。

上述的一種倍他米松戊酸酯的合成方法，步驟三中所述氯化鈉水溶液的質量濃度為15%～20%，氯化鈉水溶液的加入量為每克倍他米松用5g～7g氯化鈉水溶液。

上述的一種倍他米松戊酸酯的合成方法，步驟四中所述無水甲醇、水和冰醋酸的體積比為400～600∶180～250∶1，無水甲醇、水和冰醋酸的總加入量為：每克倍他米松加入12mL～17mL的無水甲醇、水和冰醋酸。

上述的一種倍他米松戊酸酯的合成方法，步驟五中所述甲醇水溶液的質量濃度為20%～40%。

上述的一種倍他米松戊酸酯的合成方法，步驟六中所述精制提純的方法為：將倍他米松戊酸酯粗品在攪拌條件下加入丙酮、純化水和冰醋酸的混合溶液中，向混合溶液中加入活性炭，攪拌脫色1h～2h，對脫色后的溶液進行抽濾，收集濾液；然后用丙酮和純化水的混合溶液洗滌濾餅，抽濾后收集濾液；接著合并兩次收集的濾液，向合并的濾液中加入與濾液等體積的純化水，在溫度為50℃以下，真空度為-0.08MPa以上的條件下負壓濃縮至無氣泡產生為止；最后將濃縮后的濾液在溫度為10℃～15℃的條件下攪拌析晶10h～15h，抽濾，用純化水洗滌濾餅，將洗滌后的濾餅烘干至恒重，得到倍他米松戊酸酯。

上述的一種倍他米松戊酸酯的合成方法，所述丙酮、純化水和冰醋酸的混合溶液的用量為每克倍他米松戊酸酯粗品用5mL～8mL混合溶液，所述丙酮、純化水和冰醋酸的體積比為800～1000∶50～150∶1；所述活性炭的加入量為每克倍他米松戊酸酯粗品加入0.01g～0.02g活性炭。

上述的一種倍他米松戊酸酯的合成方法，所述丙酮和純化水的混合溶液中丙酮和純化水的體積比為5～8∶1。