[發(fā)明專利]一種制備普拉格雷的方法

無效

• 申請?zhí)枺?/td>: 201210148276.5
• 申請日: 2012-05-11
• 公開（公告）號: CN102659811A
• 公開（公告）日: 2012-09-12
• 發(fā)明（設(shè)計）人: 竺偉;陳宇
• 申請（專利權(quán)）人: 上海奧博生物醫(yī)藥技術(shù)有限公司
• 主分類號: C07D495/04
• 分類號: C07D495/04
• 代理公司: 暫無信息
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技術(shù)領(lǐng)域

本發(fā)明涉及抗血小板藥物普拉格雷(2-乙酰氧基-5-(α-環(huán)丙基羰基-2-氟芐基)-4，5，6，7-四氫噻吩并[3，2-c]吡啶)(I)的制備方法。

背景技術(shù)

氫化吡啶衍生物，如噻氯匹定和氯吡格雷，已經(jīng)被廣泛用于治療血栓形成和相關(guān)疾病。而普拉格雷(I)是下一代的氫化吡啶衍生物，研究顯示具有良好的血小板凝集抑制作用。它的酸式加成鹽(特別是鹽酸或馬來酸鹽)具有良好的口服吸收性，代謝活性且毒性弱，因此是一種很有發(fā)展前途的抗凝藥。

美國專利US5874581報道了一種制備普拉格雷的方法：通過2-硅氧基-4，5，6，7-四氫噻吩并[3，2-c]吡啶對甲苯磺酸鹽與環(huán)丙基-(α-氯-2-氟芐基)酮的偶聯(lián)得到5-(α-環(huán)丙基羰基-2-氟芐基)-2-硅氧基-4，5，6，7-四氫噻吩并[3，2-c]吡啶，而后在醋酐作用下酯化得到(I)。這種方法需要經(jīng)歷一次羥基的硅烷基化保護(hù)過程，不僅增加了反應(yīng)的步驟，也增加了工業(yè)化的成本。

此外美國專利US5288726報道了利用α-環(huán)丙基羰基-2-氟芐基溴化物與2-氧-2，4，5，6，7，7α-六氫噻吩并[3，2-c]吡啶鹽酸鹽偶聯(lián)得到中間體5-(α-環(huán)丙基羰基-2-氟芐基)-2-氧代-2，4，5，6，7，7α-六氫噻吩并[3，2-c]吡啶(IV)、而后(IV)在氫化鈉存在下與醋酐反應(yīng)得到目標(biāo)產(chǎn)物(I)的方法。這種方法的偶聯(lián)反應(yīng)收率很低(32％)，而且在進(jìn)行溴代時要使用毒性較大的溶劑-四氯化碳；在酰基化這步反應(yīng)，需要使用危險性的強(qiáng)堿——氫化鈉，這對于不穩(wěn)定的目標(biāo)產(chǎn)物不利；并且醋酐的用量比較大。

發(fā)明內(nèi)容

為解決上述現(xiàn)有技術(shù)中存在的缺陷，本發(fā)明旨在提供一種新的操作簡單、反應(yīng)條件溫和、步驟較少、適合大規(guī)模制備普拉格雷(I)的方法。

本發(fā)明的普拉格雷(I)的制備方法包含如下過程：

(a)鄰氟芐溴(V)與鎂制得的格氏試劑與環(huán)丙腈(VI)發(fā)生加成反應(yīng)生成中間體環(huán)丙基-2-氟芐基酮(VII)；

(b)中間體(VII)與氯化試劑發(fā)生氯代反應(yīng)生成中間體環(huán)丙基-(α-氯-2-氟芐基)酮(II)；

(c)中間體(II)與2-氧代-2，4，5，6，7，7α-六氫噻吩并[3，2-c]吡啶的酸鹽(III)在添加劑以及堿的作用下發(fā)生縮合反應(yīng)得到中間體5-(α-環(huán)丙基羰基-2-氟芐基)-2-氧代-2，4，5，6，7，7α-六氫噻吩并[3，2-c]吡啶(IV)；

(d)中間體(IV)與酰化試劑在堿的作用下發(fā)生酰化反應(yīng)，生成普拉格雷(I)。

上述各反應(yīng)過程可由下述反應(yīng)式表示：

上述的制備方法中各步反應(yīng)的具體操作過程和條件如下：

步驟(a)：鄰氟芐溴(V)與金屬鎂在有機(jī)溶劑中反應(yīng)生成格氏試劑，所述的有機(jī)溶劑為選自：四氫呋喃、乙醚、2-甲基四氫呋喃、正丙醚、異丙醚、甲基叔丁基醚、乙二醇二甲醚、二乙二醇二甲醚、二乙二醇二乙醚的醚，金屬鎂的用量為底物的1～10當(dāng)量，反應(yīng)溫度為0～80℃，反應(yīng)時間為1～12小時；然后將制得的格氏反應(yīng)液與環(huán)丙氰(VI)發(fā)生加成反應(yīng)，其中環(huán)丙氰的量為鄰氟芐溴(V)的0.1～10當(dāng)量，反應(yīng)溫度為0～100℃，反應(yīng)時間為1～24小時；反應(yīng)結(jié)束后用飽和氯化銨水溶液淬滅反應(yīng)，經(jīng)減壓分餾或柱層析進(jìn)行純化得到化合物(VII)，也可不經(jīng)純化直接用于下一步反應(yīng)。

步驟(b)：化合物(VII)與氯代試劑在有機(jī)溶劑中發(fā)生氯代反應(yīng)，所述的氯代試劑為選自：磺酰氯、氯化亞砜、五氯化磷，反應(yīng)溫度為-20～60℃，反應(yīng)時間為1～24小時，反應(yīng)完成后通過減壓蒸餾或柱層析進(jìn)行純化得到化合物(II)，也可不經(jīng)純化直接用于下一步反應(yīng)。

步驟(c)：化合物(II)和(III)在添加劑及堿的作用下發(fā)生偶聯(lián)反應(yīng)生成化合物(IV)，該偶聯(lián)反應(yīng)所用溶劑為選自下列中的一種或幾種的組合：苯、甲苯、二甲苯、二氯甲烷、氯仿、二氯乙烷、四氯化碳、四氫呋喃、乙醚、2-甲基四氫呋喃、二氧六環(huán)、乙二醇二甲醚、二乙二醇二甲醚、二乙二醇二乙醚、N，N-二甲基甲酰胺、N，N-二甲基乙酰胺、六甲基磷酰三胺、二甲基亞砜、丙酮或乙腈，反應(yīng)的濃度為0.01～10摩爾/升。

步驟(c)中所述化合物(III)的鹽為選自：硫酸鹽、鹽酸鹽、甲磺酸鹽、對甲苯磺酸鹽。