[發明專利]一種雙親水溫敏聚合物納米膠束的制備方法

有效

• 申請號: 201210147897.1
• 申請日: 2012-05-11
• 公開（公告）號: CN102659980A
• 公開（公告）日: 2012-09-12
• 發明（設計）人: 朱利民;婁少峰;權靜;張婳;田利強;張培培
• 申請（專利權）人: 東華大學
• 主分類號: C08F220/54
• 分類號: C08F220/54;C08F218/14;C08J3/05;C08J3/12;C12P19/44;A61K47/32;A61K48/00
• 代理公司: 上海泰能知識產權代理事務所 31233
• 代理人: 黃志達;謝文凱

技術領域

本發明屬于納米膠束的制備領域，特別涉及一種雙親水溫敏聚合物納米膠束的制備方法。

背景技術

聚合物膠束是一種利用兩親性聚合物在水中自組裝而成的納米顆粒，粒徑范圍通常介于10～100nm之間，聚合物的親水端形成膠束的外殼，疏水端形成膠束的內核，構成一個疏水的微環境，能大大提高水不溶性分子增容效果。比如在生物醫藥方面由于聚合物膠束粒徑小而具有良好的組織透過性，尤其在腫瘤或炎癥區域富集，所以膠束具有天然的被動靶向作用，另外還能一定程度上逃避人體網狀內皮系統吞噬，具有體內長期循環的特性。聚合物膠束作為“納米微反應器”可以得到單分散的金屬粒子和半導體納米粒子等；在水相中可以穩定存在的聚合物膠束因對有機小分子有很強的吸附能力，可用于污水處理、環境凈化以及微量成分富集等。因此，近年來對高分子膠束的研究已經成為化學化工、生物醫藥、電子器件等領域的熱門。

兩親性聚合物膠束的制備主要有兩種方法，一種是在水中直接溶解的方法，另一種是透析法。膠束化方法的選擇主要是依據聚合物在水中的溶解性，如果聚合物的親水鏈段比疏水鏈段長，并使其在水中能夠較好地溶解，則可以采用直接溶解的方法來制備膠束；如果在水中不易溶解，則需采用透析的方法。

傳統的聚合物膠束藥物載體不能感應外界環境的變化，并做出相應結構的改變，也就是說不具備環境敏感性。顯而易見，制備和發展對外界環境變化敏感的具有刺激響應性的智能膠束藥物載體將會帶來更多的益處。為了實現這一目的，通過將具有刺激響應性的聚合物片段引入到共聚物結構中，就能夠使其自組裝聚合物膠束也具備刺激響應性。到目前為止，已經有大量的智能納米膠束，如具有溫度敏感性，pH敏感性和磁場敏感性的膠束等智能膠束，被制備和報道作為藥物載體應用于生物醫學領域。

在各類刺激響應型聚合物中，溫度響應型聚合物由于其實現條件簡單而倍受青睞。其中研究最廣泛的具有溫度敏感性的聚合物是聚（N-異丙基丙烯酰胺），它在水溶液中大約32℃具有一個可逆的相轉變溫度，稱之為較低臨界溶解溫度（LCST）。當外界溫度低于其LCST時，聚（N-異丙基丙烯酰胺）是水溶性的，表現為伸展的鏈構象；而當外界溫度升高到其LCST以上時，聚（N-異丙基丙烯酰胺）的鏈發生收縮，經歷相轉變成為不溶的、疏水性的聚集體，聚（N-異丙基丙烯酰胺）的這種特殊的熱敏感性已經被應用于藥物的控制釋放、固定化酶和免疫分析等多方面。

目前的研究文獻以及專利，刺激響應性聚合物存在制備過程復雜，實驗條件過高，工業化困難等不足等缺點。

發明內容

本發明的所要解決的技術問題是提供一種雙親水溫敏聚合物納米膠束的制備方法，該方法快速、簡便、廉價、高效，可應用在藥物控制釋放、基因傳輸、蛋白質分離等領域，適用于規模化生產。

本發明的一種雙親水溫敏聚合物納米膠束的制備方法，包括：

（1）含有葡萄糖和N-異丙基丙烯酰胺的雙親水無規共聚物的合成：

將脂肪族二酸與醋酸乙烯酯混合，加入催化劑，于60～75℃反應得到脂肪族二酸二乙烯酯；

將上述脂肪族二酸二乙烯酯和葡萄糖溶于有機溶劑中，再加入枯草桿菌堿性蛋白酶（無錫雪梅科技有限公司）或脂肪酶LipaseAY30（無錫雪梅科技有限公司）以催化葡萄糖分子與脂肪族二酸二乙烯酯進行酯交換反應，從而合成可聚合的含糖親水單體；

將上述可聚合含糖親水單體、N-異丙基丙烯酰胺單體和引發劑溶解于有機溶劑中，氮氣保護下，于50-80℃聚合反應得到聚合物，然后通過選擇沉淀劑與可溶解得到的聚合物的共溶劑，反復沉淀，直到未反應單體全部洗出，得到沉淀物，最后將得到的沉淀物真空干燥，得到全親水無規共聚物；

（2）雙親水溫敏膠束的制備：

將步驟（1）所制備的全親水無規共聚物溶于雙蒸水中，靜置待聚合物完全溶解分散均勻后，冷凍干燥即可得到白色粉末狀雙親水溫納米敏膠束。

步驟（1）中所述的催化劑為硫酸銅或醋酸汞。

步驟（1）中所述的脂肪族二酸二乙烯酯為丁二酸二乙烯酯、己二酸二乙烯酯、壬二酸二乙烯酯、癸二酸二乙烯酯中的一種。

步驟（1）中所述的有機溶劑為吡啶、N,N-二甲基甲酰胺、二甲亞砜、丙酮或N,N-二甲基乙酰胺。

步驟（1）中所述的脂肪族二酸二乙烯酯與葡萄糖摩爾比為3∶1-15∶1，枯草桿菌堿性蛋白酶或脂肪酶LipaseAY30與葡萄糖的質量比為1∶2-1∶10。

步驟（1）中所述的N-異丙基丙烯酰胺與可聚合含糖親水單體的摩爾比例為3∶1～15∶1。