[發明專利]一種奧沙利鉑結晶化合物及其凍干粉針劑

有效

• 申請號: 201210147684.9
• 申請日: 2012-05-11
• 公開（公告）號: CN102643308A
• 公開（公告）日: 2012-08-22
• 發明（設計）人: 馬鷹軍;鐘正明
• 申請（專利權）人: 海南錦瑞制藥股份有限公司
• 主分類號: C07F15/00
• 分類號: C07F15/00;A61K31/282;A61K9/19;A61P35/00
• 代理公司: 北京元中知識產權代理有限責任公司 11223
• 代理人: 王明霞

1.一種奧沙利鉑結晶化合物，其特征在于，所述的奧沙利鉑結晶化合物用粉末X射線衍射測定法測定，以2θ±0.2°衍射角表示的X射線粉末衍射圖譜在6.5°、9.8°、11.2°、13.7°、17.5°、18.5°、19.7°、22.4°、23.2°、26.8°、27.1°、33.8°、35.2°、36.9°和43.8°處顯示出特征衍射峰。

2.根據權利要求1所述的奧沙利鉑結晶化合物，其特征在于，所述奧沙利鉑結晶化合物的制備包括：取奧沙利鉑粗品，加入體積為奧沙利鉑粗品重量12～14倍的體積比為2：8的水：甲醇溶液，加熱至回流；奧沙利鉑粗品溶清后，加入活性碳脫色，過濾，攪拌下向濾液滴加體積為奧沙利鉑粗品重量1.6～2倍的體積比為2.5：7.5的乙醚：異丁醇溶液，所述攪拌為20～25rmp，所述滴加為控制滴加時間3～5分鐘勻速滴加；滴畢，攪拌降溫，所述攪拌降溫為轉速15～20rmp攪拌下10min降溫至36～40℃，再轉速10～15rmp攪拌下15min降溫至15～20℃，靜置18～20小時，過濾，用6：4乙醚：異丁醇溶液洗滌，干燥，得到所述的奧沙利鉑結晶化合物。

3.根據權利要求2所述的奧沙利鉑結晶化合物，其特征在于，所述水：甲醇溶液體積為奧沙利鉑粗品重量的13倍。

4.根據權利要求2所述的奧沙利鉑結晶化合物，其特征在于，攪拌下向濾液滴加的乙醚：異丁醇溶液體積為奧沙利鉑粗品重量的1.8倍；加入乙醚：異丁醇溶液時的所述攪拌為23rmp。

5.根據權利要求2所述的奧沙利鉑結晶化合物，其特征在于，所述滴加為控制滴加時間3.5～4分鐘勻速滴加。

6.根據權利要求2所述的奧沙利鉑結晶化合物，其特征在于，所述攪拌降溫為轉速18rmp攪拌下10min降溫至38℃，再轉速13rmp攪拌下15min降溫至17℃。

7.一種含有權利要求1所述奧沙利鉑結晶化合物的奧沙利鉑凍干粉針劑，其特征在于，所述奧沙利鉑凍干粉針劑組分包括：權利要求1所述奧沙利鉑結晶化合物1份、甘露醇7～12份；優選為奧沙利鉑結晶化合物1份、甘露醇8～11份；更優選為奧沙利鉑結晶化合物1份、甘露醇9份；所述份為重量份。

8.一種權利要求7所述奧沙利鉑凍干粉針劑的制備方法，其特征在于，所述制備方法包括如下步驟：

（1）稱取奧沙利鉑結晶化合物和甘露醇；

（2）將甘露醇溶解于注射用水，加入奧沙利鉑結晶化合物，攪拌溶解；

（3）用乙酸鈉將溶液的pH值調節為6.0～7.0；

（4）補加注射用水至奧沙利鉑重量的160倍，混勻；

（5）向溶液中加入奧沙利鉑重量0.05%的活性炭，攪拌30min，經脫炭及一次除菌濾器過濾，二次終端除菌濾器過濾，濾液檢測合格后，分裝，半加塞；

（6）冷凍干燥：

預凍：將擱板溫度以0.65～0.75℃/min的速度降至-33℃，保溫1小時，緩慢升溫至-5℃，保溫1小時，再降溫至-42～-50℃，保溫3～5小時，抽真空至箱內真空度達8～12Pa；

一次干燥：將擱板溫度以0.26～0.36℃/min的速度緩慢升至-4～-1℃，保溫，待制品的冰晶完全消失后，繼續保溫3～5小時；

二次干燥：將擱板溫度以0.43～0.63℃/min的速度升至16～20℃，保溫1小時，擱板繼續以0.25～0.32℃/min的速度升至38～42℃，待制品的溫度達33～37℃后，繼續保溫3～5小時。

9.根據權利要求8所述的制備方法，其特征在于，步驟（3）所述乙酸鈉溶液的濃度為1mol/L；步驟（5）所述脫炭為使用0.45μm微孔濾膜過濾脫碳；所述一次除菌濾器和二次終端除菌濾器為0.2μm。

10.根據權利要求8所述的制備方法，其特征在于，步驟（6）預凍將擱板溫度以0.70℃/min的速度降至-46℃；一次干燥將擱板溫度以0.30℃/min的速度緩慢升至-2℃；二次干燥將擱板溫度以0.53℃/min的速度升至18℃，保溫1小時，擱板繼續以0.30℃/min的速度升至40℃。