[發明專利]一類低氧激活抗腫瘤化合物及其用途

無效

• 申請號: 201210146603.3
• 申請日: 2012-05-11
• 公開（公告）號: CN102659800A
• 公開（公告）日: 2012-09-12
• 發明（設計）人: 李玉艷;袁紅;余長順;黃心悅;高成哲
• 申請（專利權）人: 中國藥科大學
• 主分類號: C07D491/22
• 分類號: C07D491/22;C07D498/22;A61K31/4745;A61K31/496;A61K31/5377;A61P35/00
• 代理公司: 南京蘇科專利代理有限責任公司 32102
• 代理人: 孫立冰

技術領域

本發明涉及藥物化學領域，具體涉及一類低氧激活抗腫瘤化合物及其用途。

背景技術

缺氧(Hypoxia)是實體瘤的普遍特性。腫瘤中新生血管分布紊亂，結構異常，不能有效供應血液，導致腫瘤組織普遍存在低氧區域。低氧的微環境激發了以低氧誘導因子-1α(hypoxia-inducible?factor-1α，HIF-1α)為核心的缺氧信號通路，轉錄各種缺氧應答基因，阻止細胞凋亡，促進血管生成和浸潤轉移。該信號通路“幫助”低氧腫瘤細胞適應環境，臨床實踐也表明HIF-1的表達水平與實體瘤患者的致死率顯著相關。

在低氧環境下腫瘤細胞表現出特殊的生理生化性質，如血管增生、放化療耐受性增加。目前治療實體瘤時，能有效殺滅常氧區域的腫瘤細胞，對缺氧的腫瘤細胞作用甚微。因此，嚴重威脅人類生命健康的，占惡性腫瘤90％以上的實體瘤遠未達到滿意的治療效果。

為了提高對實體瘤的療效，開發針對低氧腫瘤細胞的化學治療藥物成為一個有吸引力的抗腫瘤新藥研究方向。低氧激活前藥（hypoxia-activated?prodrugs，HAP），HAP本身對細胞無毒或毒性很低，在低氧區域通過還原酶激活，釋放細胞毒藥物發揮作用。低氧激活前藥一方面對富氧的正常組織影響小，降低了藥物的毒副作用；另一方面實現了對實體瘤組織的靶向性，以提高療效和減少腫瘤細胞的浸潤轉移。低氧激活前藥作用機理一般是：藥物在體內首先被還原成單電子加成物，在富氧的正常組織中，單加成物被重新氧化成前藥，而在低氧的實體瘤組織中，由于富含還原酶，單加成物進一步還原釋放細胞毒化合物，從而殺滅腫瘤細胞。進年來，以氮氧結構作為低氧觸發器的HAP的研究已取得很大的進步，許多藥物進入到臨床研究階段。研究最多的缺氧選擇性藥物是替拉雜明（TPZ），已進入到臨床III期。

喜樹堿類藥物是拓撲異構酶I(TopoI)抑制劑，具有很強的細胞毒作用，在臨床中對各種實體瘤療效顯著。但喜樹堿類衍生物具有很強的毒副作用，包括骨髓抑制和腹瀉，這限制了藥物的臨床使用。眾多研究證實在遠低于細胞毒活性的劑量下，拓撲替康(TPT)、伊立替康等喜樹堿類衍生物通過抑制HIF-1α蛋白的轉錄和表達，從而下調血管生成，最終抑制腫瘤細胞的生長。

發明人前期研究合成的噁唑駢喜樹堿(WZCZ)系列化合物表現出極強的抗腫瘤活性，對多種瘤株的抑制活性是上市藥物拓撲替康和喜樹堿的10倍。由美國禮來公司進行的生物活性篩選證實，WZCZ對血管生成有明顯的抑制作用，IC₅₀值達到0.1μm。我們的研究進一步證實，喜樹堿類衍生物是TopoI/HIF-1α低氧信號通路的有效抑制劑。

發明內容

基于發明人前期研究，本發明將氮氧結構引入喜樹堿類化合物的喹啉環中，使其細胞毒活性下降或消失，達到降低該類化合物毒副作用的目的。通過還原酶還原氮氧結構，在實體瘤組織“定點”釋放喜樹堿類衍生物，隨后，被釋放的藥物作用于HIF-1α/TopoI低氧信號通路，減少HIF-1的表達和血管生成，抑制低氧腫瘤細胞的生長和侵潤轉移。針對惡性實體瘤獨特的生理特點，構建低氧靶向性的小分子，提高對低氧腫瘤細胞信號通路的抑制，選擇性殺滅實體瘤細胞，減少對正常組織的毒副作用。

本發明的化合物結構式如下：

其中R代表H或羥基；

R₁、R₂各自獨立地代表氫、C1～C6的取代烷基或取代的苯基，取代基是H、羥基、氨基、C1～C6的烷基；

或者R₁、R₂與-N-一起代表環狀氨基；

R₃代表H、-COR₄或-CO(CH2)nNR₅R₆，n=0～10；

R₄代表取代的C1～C6烷基，取代基為鹵素、C1～C6烷氧基、羥基、氰基、硝基或氨基；

R₅、R₆各自獨立地代表氫、C1～C6的取代烷基或取代的苯基，取代基是H、羥基、氨基、C1～C6的烷基；

或者R₅、R₆與-N-一起代表環狀氨基。