[發明專利]一種替卡格雷的制備方法有效
| 申請號： | 201210146500.7 | 申請日： | 2012-05-11 |
| 公開（公告）號： | CN102675321A | 公開（公告）日： | 2012-09-19 |
| 發明（設計）人： | 鄭保富;薛吉軍;高強;張憲恕;劉樹芳;劉海旺 | 申請（專利權）人： | 上海皓元化學科技有限公司 |
| 主分類號： | C07D487/04 | 分類號： | C07D487/04 |
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| 地址： | 201203 上海市浦*** | 國省代碼： | 上海;31 |
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| 摘要： | |||
| 搜索關鍵詞： | 一種 替卡格雷 制備 方法 | ||
1.一種替卡格雷的制備方法，其特征是經歷如下所示的反應過程：
(1)化合物VII在溶劑中，堿作用下，與化合物LCH2CH2OR發生親核取代反應制備化合物VI；
所述的溶劑為四氫呋喃或者N，N-二甲基甲酰胺或者二乙醚或者二異丙醚或者甲基叔丁基醚或者苯或者甲苯或者二甲苯中的一種或者幾種；強堿為叔丁醇鉀或者氫化鈉或者叔戊醇鈉；L為氯或者溴或者碘；
(2)化合物VI在溶劑中，加入重金屬催化劑，加壓氫化脫Cbz保護得到化合物V：
所述的溶劑為甲醇或者乙醇或者異丙醇或者正丁醇或者叔丁醇或者四氫呋喃中的一種或者幾種；重金屬催化劑為鈀碳或者氫氧化鈀；
(3)化合物V在溶劑中，加入適當的堿，在高溫條件下與4，6-二氯-2-(丙硫基)-5-氨基嘧啶反應得到化合物IV：
所述的溶劑為甲醇或者乙醇或者異丙醇或者正丁醇或者叔丁醇或者四氫呋喃中的一種或者幾種；堿為氫氧化鈉或者氫氧化鉀或者氫氧化鋰或者三(C1-6)烷基胺類；高溫條件為100℃-180℃；
(4)化合物IV在水中，加入酸，與堿金屬的亞硝酸鹽反應得到化合物III：
所述的酸為甲酸或者醋酸或者稀鹽酸或者稀硫酸中的一種或者幾種；堿金屬的亞硝酸鹽為亞硝酸鈉或者亞硝酸鉀；
(5)化合物III在溶劑中，加入堿，與(1R，2S)-2-(3，4-二氟苯基)環丙胺反應得到化合物II：
所述的溶劑為甲醇或者乙醇或者異丙醇或者正丁醇或者叔丁醇或者乙腈中的一種或者幾種；堿為三(C1-6)烷基胺類；
(6)化合物II在溶劑中，加入脫保護試劑，脫保護基得到化合物I：
所述的溶劑為甲醇或者乙醇或者異丙醇或者正丁醇或者叔丁醇或者四氫呋喃中的一種或者幾種；脫保護試劑為三氟乙酸或者鹽酸；
其中，R為三乙基硅基或者叔丁基二甲基硅基或者叔丁基二苯基硅基或者甲氧甲基或者四氫吡喃基或者四氫呋喃基。
2.如權利要求1所述的一種替卡格雷的制備方法，其特征在于，在所述的步驟(1)中，所述溶劑優選四氫呋喃；所述堿優選叔丁醇鉀；
其中，R為三乙基硅基或者叔丁基二甲基硅基或者叔丁基二苯基硅基或者甲氧甲基或者四氫吡喃基或者四氫呋喃基。
3.如權利要求1所述的一種替卡格雷的制備方法，其特征在于，在所述的步驟(2)中，所述的溶劑優選乙醇；所述的重金屬催化劑優選鈀碳；
其中，R為三乙基硅基或者叔丁基二甲基硅基或者叔丁基二苯基硅基或者甲氧甲基或者四氫吡喃基或者四氫呋喃基。
4.如權利要求1所述的一種替卡格雷的制備方法，其特征在于，在所述的步驟(3)中，所述的溶劑優選乙醇；所述堿優選三乙胺；所述的高溫條件優選100℃-125℃；
其中，R為三乙基硅基或者叔丁基二甲基硅基或者叔丁基二苯基硅基或者甲氧甲基或者四氫吡喃基或者四氫呋喃基。
5.如權利要求1所述的一種替卡格雷的制備方法，其特征在于，在所述的步驟(4)中，所述的酸優選醋酸；所述的堿金屬的亞硝酸鹽優選亞硝酸鈉；
其中，R為三乙基硅基或者叔丁基二甲基硅基或者叔丁基二苯基硅基或者甲氧甲基或者四氫吡喃基或者四氫呋喃基。
6.如權利要求1所述的一種替卡格雷的制備方法，其特征在于，在所述的步驟(5)中，所述的溶劑優選乙醇；所述的堿優選三乙胺；
其中，R為三乙基硅基或者叔丁基二甲基硅基或者叔丁基二苯基硅基或者甲氧甲基或者四氫吡喃基或者四氫呋喃基。
7.如權利要求1所述的一種替卡格雷的制備方法，其特征在于，在所述的步驟(6)中，所述的溶劑優選乙醇；所述的脫保護試劑優選鹽酸；
其中，R為三乙基硅基或者叔丁基二甲基硅基或者叔丁基二苯基硅基或者甲氧甲基或者四氫吡喃基或者四氫呋喃基。
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