[發明專利]一種伊曲康唑口服溶液及其制備方法

無效

• 申請號: 201210143033.2
• 申請日: 2012-05-10
• 公開（公告）號: CN102670490A
• 公開（公告）日: 2012-09-19
• 發明（設計）人: 陶亮;錢曉敏;李華鋒;溫天文;孫柏旺;劉實;李述斌;羅俊;趙千;肖建民;云琦;徐智勇;朱懷柏;夏秋月;邢華訓
• 申請（專利權）人: 南京特豐藥業股份有限公司;新疆特豐藥業股份有限公司;新疆新姿源生物制藥有限責任公司
• 主分類號: A61K9/08
• 分類號: A61K9/08;A61K31/496;A61K47/40;A61P31/10
• 代理公司: 南京蘇高專利商標事務所(普通合伙) 32204
• 代理人: 柏尚春

技術領域

本發明涉及一種治療真菌感染的口服制劑，具體的說是一種水難溶性抗真菌感染的口服溶液及其制備。

背景技術

伊曲康唑即（±）-順式-4-[4-[4-[4-[[2-(2,4-二氯苯基)-2-(1H-1,2,4-三唑-1-基甲基)-1,3-二氧戊環-4-基]甲氧基]苯基]-1-哌嗪基]苯基]-2，4-二氫-2-（1-甲基丙基]-3H-1,2,4-三唑-3-酮，是一種口服、非腸道及局部用藥的廣譜抗真菌化合物，可用于治療系統性真菌感染包括念珠菌病、隱球菌性腦膜炎、組織胞漿菌病、婦科外陰陰道念珠菌病、皮膚科/眼科花斑癬、皮膚真菌病、真菌性角膜炎和口腔念珠球菌病及有皮膚癬菌和/或酵母菌引起的甲真菌病，在US-4,267,179中公開。伊曲康唑是弱堿性藥物，pKa值為3.7，僅在低pH值下（如胃酸中解離），因此口服用藥時胃酸是保證其充分溶解的必須條件。根據生物藥劑學分類系統，伊曲康唑屬于典型的Ⅱ類藥，其口服生物利用度由藥物在為腸道中的溶解速率決定。

伊曲康唑具有強親脂性，極難溶于水，為解決伊曲康唑的溶解性和溶出度，已有多篇專利公開。例如WO?85/02767和美國專利4,764,604公開通過了與環糊精或其衍生物配合以增加水溶性，應用脂質體的局部給藥劑型（WO?93/15419）、應用水溶性聚合物包衣的小球制劑（WO?94/05263，US?2004/0081696）、熱熔擠出技術（WO?97/44014），WO?98/57967和WO?99/33467又報道了噴霧干燥技術來增加伊曲康唑的溶出度。

在制劑方面，由于伊曲康唑是不溶于水的化合物并具有依賴pH的溶解性，難于將伊曲康唑制成有效的劑型。因此，它的制劑研究已經集中到提高其在水中的溶解度從而提供藥物的生物利用度上。

在WO?No.?94/05263中描述了利用水溶性聚合物將伊曲康唑生產成珠形。Janssen?Pharmaceutica?Co.?已經發展了珠形的三層結構并進入市場（產品名：Sporanox?膠囊）。它通過包被核心的步驟而進行生產，所述核心由藥學惰性糖、環糊精和淀粉組成，并還用另一種聚合物如聚乙二醇進一步包被，但是該法在生產過程中存在一些問題。此外，該方法需要特定的機器和高度復雜的操作方法。

在韓國公開專利號10-1999-1565中介紹利用有機酸和伊曲康唑制備低共融混合物而在韓國公開專利號10-1999-51527中介紹利用糖和藥物制備熔融混合物。不過這些方法只有用至少等量的添加劑才能夠通過制備固體分散體來提高溶解性。

在韓國公開專利號10-2001-2590中利用磷酸和伊曲康唑制備熔融分散體嗎，在這種情況下，用強酸磷酸提高伊曲康唑的溶解性和溶出度，從而使它們口服給藥時會損傷胃。

專利CN?1615870A?發明了一種注射用伊曲康唑凍干粉針，避免了伊曲康唑不溶引起的物理穩定性問題。

根據上面提起的以前的方法將伊曲康唑發展成劑型中具有限制，因為它們需要大量的添加劑，這使得病人難以吞咽并導致低的可重復性。

本發明采用HP-β-環糊精對伊曲康唑進行包合，解決難溶性問題。此外通過1,2-丙二醇、伊曲康唑、HP-β-環糊精等最佳比例而完成本發明，制成了一種易于服用的口服溶液體劑型。

伊曲康唑是一種三唑類抗真菌藥物，其劑型有口服溶液、注射液、膠囊，且口服制劑中膠囊生物利用度低。目前國內市場上生產伊曲康唑的廠家有限，其劑型以膠囊、注射液為主，尚無生產口服溶液的廠家，市場上廣泛使用的口服溶液多是比利時楊森生產的斯皮仁諾牌伊曲康唑口服溶液，其配方是：伊曲康唑1.5g/150ml，羥丙基-β-環糊精40%，應用桔子香精，其口服溶液味道咸澀，口感較差，羥丙基-β-環糊精的用量大，具有較強的副作用、且成本高。因此，當前市場上需要一種服用方便、生物利用度高的口服制劑，填補國內市場生產伊曲康唑口服溶液的空白。

發明內容

技術問題：本發明的目的是提供一種伊曲康唑口服溶液及其制備方法，克服現有伊曲康唑口服溶液技術中存在的不足，為病患提供一種用藥更方便的伊曲康唑口服溶液。

技術方案：本發明一種伊曲康唑口服溶液及制備技術方案，一方面解決伊曲康唑的溶解性問題，另一方面減少羥丙基-β-環糊精的用量，降低成本，改善口感，在合適的溫度和攪拌速度下，添加輔料，混合均勻，調節pH，滅菌，制的透明澄清的高純凈度的水溶液。