[發(fā)明專利]奧昔布寧外用制劑及其制備方法

無(wú)效

• 申請(qǐng)?zhí)枺?/td>: 201210141064.4
• 申請(qǐng)日: 2012-05-09
• 公開(kāi)（公告）號(hào): CN103385854A
• 公開(kāi)（公告）日: 2013-11-13
• 發(fā)明（設(shè)計(jì)）人: 范敏華;孫軍;劉華
• 申請(qǐng)（專利權(quán)）人: 杭州賽利藥物研究所有限公司;海南普利制藥有限公司;浙江普利藥業(yè)有限公司
• 主分類號(hào): A61K9/14
• 分類號(hào): A61K9/14;A61K9/16;A61K9/20;A61K9/46;A61K31/216;A61P13/10
• 代理公司: 暫無(wú)信息
• 代理人: 暫無(wú)信息

技術(shù)領(lǐng)域

發(fā)明涉及醫(yī)藥制劑領(lǐng)域，尤其涉及治療膀胱過(guò)動(dòng)癥的奧昔布寧外用制劑及其制備方法。

背景技術(shù)

膀胱過(guò)動(dòng)癥(Overactive?bladder，OAB)是指非神經(jīng)原性因素引起的逼尿肌不穩(wěn)定性收縮以及神經(jīng)原性因素引起的逼尿肌反射亢進(jìn)而導(dǎo)致的一組尿頻、尿急和急迫性尿失禁癥候群，是一種常見(jiàn)的慢性病，嚴(yán)重影響人們的生活質(zhì)量。

?在美國(guó)，估計(jì)有3300萬(wàn)人受OAB?的影響，歐洲大約2200萬(wàn)人患有OAB。目前臨床上治療膀胱過(guò)動(dòng)癥的藥物主要是鹽酸奧昔布寧和托特羅定，采用口服和膀胱內(nèi)用藥兩種方式：口服給藥，藥物不良反應(yīng)較多；膀胱內(nèi)用藥雖然較口服用藥不良反應(yīng)少，但用藥方式不便，只適用于常規(guī)治療失敗的患者。

奧昔布寧既是M3膽堿受體阻斷藥又是鈣拮抗藥，是臨床上使用較多的M膽堿受體阻斷藥，為第3屆ICI藥物評(píng)估中的A級(jí)推薦藥物。奧昔布寧是1975年在美國(guó)首次上市的老藥，近幾年，其緩釋劑型被再度開(kāi)發(fā)利用，且擁有良好的臨床療效，幾十年來(lái)，奧昔布寧口服制劑已被人們廣泛接受，但奧昔布寧口服后經(jīng)肝臟CYP3A4酶迅速代謝為與原型有相同藥理活性的N-去乙基奧昔布寧(N-desethyloxybutynin,?DEO)，該代謝產(chǎn)物濃度大約是原型藥物的4~10倍，仍保留奧昔布寧的藥理特點(diǎn)。但奧昔布寧副作用也是主要來(lái)自該代謝產(chǎn)物，表現(xiàn)為口干、便泌、瞳孔散大、惡心、腹瀉、少汗、頭暈等。

奧昔布寧，別名羥丁寧；握西布替寧；?尿多靈；

化學(xué)名：4-(二乙基氨基)丁-2-炔-1-基環(huán)己基(羥基)苯乙酸酯；Oxibutynin;?Benzeneacetic?acid,?alpha-cyclohexyl-alpha-hydroxy-,?4-(diethylamino)-2-butynyl?ester；

英文名稱：Oxybutynin?；

CAS?NO.：?5633-20-5?；

分子式：C22H31NO3?；

分子量：357.49；

化學(xué)結(jié)構(gòu)式：?

?奧昔布寧是一種解痙藥，其作用機(jī)制為直接作用于膀胱平滑肌，可減少不能自主的膀胱肌收縮，恢復(fù)逼尿肌功能，減輕尿急、尿頻的痛苦；同時(shí)可增中膀胱的容量，處長(zhǎng)2次間排尿間隔時(shí)間，減少排尿次數(shù)。目前已有多個(gè)制劑上市，亦有采用其鹽酸鹽形式給藥。

?目前上市的產(chǎn)品主要有：①奧昔布寧片/膠囊/口服液，可出現(xiàn)抗膽堿類藥物的不良反應(yīng)，程度較輕，偶見(jiàn)有口干、面潮紅等，2-3周后自行消失。②鹽酸奧昔布寧緩釋片，與普通制劑相比，奧昔布寧緩釋片的相對(duì)生物利用度更高。③貼劑，Watson公司于2003年首先在美國(guó)上市了奧昔布寧透皮貼劑，商品名Oxytrol?，是全球首個(gè)用于治療OAB的透皮貼劑。此后該產(chǎn)品陸續(xù)于2004年在加拿大、2005年在德國(guó)、英國(guó)和瑞典上市。同時(shí)，Watson公司將歐洲其他國(guó)家的銷售權(quán)許可給UCB公司，部分亞洲國(guó)家的銷售權(quán)許可給Meiji?Dairies公司，日本的獨(dú)家銷售權(quán)許可給Sankyo公司，該品在上述國(guó)家的注冊(cè)工作正在進(jìn)行中。2004年，Oxytrol?的銷售額到達(dá)0.5億美元。④?凝膠，2009年美國(guó)FDA批準(zhǔn)沃森公司(Watson)的10％?氯化奧昔布寧凝膠(oxybutynin?chloride，Gelnique)上市。本品是首個(gè)用于治療以尿頻、尿急和尿失禁為癥狀的膀胱過(guò)度活動(dòng)癥(OAB)的藥物。目前美國(guó)OAB治療藥物市場(chǎng)年銷售額逾l8億美元，且逐年增長(zhǎng)。同之前的口服藥物相比，奧昔布寧透皮凝膠劑既具備抗膽堿藥物的治療優(yōu)勢(shì)，又可以避免或減少不良反應(yīng)的發(fā)生，已上市的透皮貼劑相比，對(duì)皮膚的刺激反應(yīng)大大減小，Watson公司開(kāi)發(fā)此透皮凝膠劑的目的也是完全取代透皮貼劑。但是透皮凝膠劑由于處方中含有水分，穩(wěn)定性較差。

發(fā)明內(nèi)容

本發(fā)明的目的在于提供一種使用方便、穩(wěn)定性好、副作用小的奧昔布寧外用制劑。

本發(fā)明的另一目的在于提供奧昔布寧外用制劑的制備方法。

為了解決背景技術(shù)中的奧昔布寧制劑存在的問(wèn)題，實(shí)現(xiàn)上述發(fā)明目的，本發(fā)明采用了如下技術(shù)方案：