[發明專利]一種短肽及含有其的免疫抑制劑和應用

無效

• 申請號: 201210140950.5
• 申請日: 2009-04-24
• 公開（公告）號: CN102718837A
• 公開（公告）日: 2012-10-10
• 發明（設計）人: 陳楠;張驥;朱維良;王偉銘;俞海瑾;陳永熙
• 申請（專利權）人: 上海交通大學醫學院附屬瑞金醫院;中國科學院上海藥物研究所
• 主分類號: C07K7/06
• 分類號: C07K7/06;A61K38/08;A61P37/06
• 代理公司: 上海智信專利代理有限公司 31002
• 代理人: 朱水平;沈利

本申請是以下申請的分案申請：申請日：2009年4月24日，申請號：200910049954.0，發明創造名稱：一種短肽及含有其的免疫抑制劑和應用。

技術領域

本發明屬于醫藥領域，特別涉及一種短肽及含有其的免疫抑制劑和應用。

背景技術

抗體產生的自身免疫性疾病是一類由于自身抗體產生而導致組織、細胞損傷的自身免疫性疾病。其包含多種疾病，如較為常見的有系統性紅斑狼瘡，類風濕性關節炎，多發性硬化，抗中性粒細胞抗體（Anti-Neutrophil?Cytoplasmic?Antibody，ANCA）相關性小血管炎。這些疾病都是一類慢性進展，預后較差的疾病。近年來，對于抗體產生的自身免疫性疾病的發病機制還沒有完全清楚。但是一些重要的受體及細胞通路在抗體產生的自身免疫性疾病的發生發展中起著關鍵作用。如Fc?γ受體（Fc?γreceptor，Fc?γR）是介導體液免疫和細胞免疫的橋梁，即其介導了自身抗體導致的免疫細胞活化和組織、細胞的免疫損傷，導致疾病的急性炎癥反應及慢性進展。

抗體產生的自身免疫性疾病的治療，如系統性紅斑狼瘡、類風濕性關節炎、多發性硬化、ANCA相關性血管炎等，是近代醫學的治療難點，一旦診斷，往往預后較差。隨著近年來糖皮質激素及免疫抑制劑在抗體產生的自身免疫性疾病治療中的廣泛及正規應用，該類疾病的預后獲得了明顯改善，尤其是患者的5年生存率，獲得了顯著提高。但是隨著治療及研究的深入，糖皮質激素+免疫抑制劑的治療方案的缺陷日益顯露。其副作用大，如糖皮質激素可以導致物質代謝和水鹽代謝紊亂，誘發和加重感染（這是導致患者死亡的重要原因），引起各個系統的并發癥，誘發精神異常，導致白內障青光眼等，而免疫抑制的副作用更不低于糖皮質激素，尤其是在導致惡性腫瘤、造血系統功能異常、性腺抑制等。這些都大大的阻礙了糖皮質激素+免疫抑制劑在治療抗體產生的自身免疫性疾病上的應用。

目前，如何降低糖皮質激素和免疫抑制劑在治療抗體產生的自身免疫性疾病中產生的副作用，是臨床醫生最為關注的問題。通過大量的臨床試驗，規范、合理應用糖皮質激素和免疫抑制劑在一定程度上降低了其副作用，但是不能根本解決這個問題。因此，越來越多的研究者開始關注特異性更強的生物型免疫抑制藥物，如利妥昔單抗，阿巴西普等生物型制藥，都是特異性非常強的免疫抑制劑。這些藥物逐步在自身免疫性疾病的治療中獲得應用，而且表現出優秀的低毒性反應，高敏感性的特點。但是由于這些藥物的專利大多由國外掌握，且治療費用昂貴，限制了這些藥物在我國的廣泛的應用。因此，開發新的治療抗體產生的自身免疫性疾病的藥物成為一個急需解決的問題。

由抗體產生的自身免疫性疾病，如系統性紅斑狼瘡，過敏性紫癜，抗中性粒細胞胞漿抗體相關性血管炎等自身免疫性疾病均存在大量自身抗體。其血清中抗體的滴度和疾病的嚴重性相關，在疾病好轉時抗體滴度下降，而復發時抗體滴度上升。Fc?γR是幾乎所有免疫細胞膜表面均表達的免疫球蛋白受體，參與一系列的生理和病理的免疫反應，在免疫系統的調節中也起著關鍵作用。TG19320（一種能夠通過結合IgG?Fc段而拮抗Fc?γR和IgG之間的相互作用的多肽）能夠拮抗Fc?γR和IgG之間的相互作用，從而保護系統性紅斑狼瘡小鼠的組織損傷，降低其死亡率（Nat?Biotechnol,2000,18(7):735-739）。TG19320也能夠干預抗中性粒細胞胞漿抗體對正常中性粒細胞的作用，降低抗中性粒細胞胞漿抗體誘導的中性粒細胞凋亡和活化（中華腎臟病雜志,2006,22(8):483-487，中華風濕病學雜志,2007,11(5):267-270）。但是Fc?γR也擔任著機體抵抗病原微生物入侵，保持內環境穩定的作用，完全阻斷Fc?γR的作用可能會導致嚴重后果。因而可以通過阻斷部分Fc?γR與抗體的結合，如特異性的阻斷Fc?γRIIA與IgG的作用，來治療自身免疫性疾病。Fc?γRIIA（即Fc?γIIA受體）是Fc?γR中的一個亞型，是介導抗體產生的自身免疫性疾病的重要受體，在疾病發生發展中起到重要作用。因此拮抗Fc?γRIIA和IgG之間的相互作用已成為治療抗體產生的自身免疫性疾病的重要靶點之一，拮抗Fc?γRIIA和IgG的結合能夠治療或預防自身免疫性疾病。

發明內容

因此，本發明要解決的技術問題就是針對現有的治療抗體產生的自身免疫性疾病的藥物中存在不易生產，生產成本高，價格昂貴的不足，提供一種新的治療自身免疫性疾病的藥物，該藥物能夠特異性拮抗Fc?γRIIA和IgG相互作用，從而預防或治療抗體產生的自身免疫性疾病。