[發明專利]一種注射用緩釋微球及其制備方法和應用

無效

• 申請號: 201210140775.X
• 申請日: 2012-05-09
• 公開（公告）號: CN102631326A
• 公開（公告）日: 2012-08-15
• 發明（設計）人: 韓彬;高紀理;劉伯東
• 申請（專利權）人: 韓彬
• 主分類號: A61K9/16
• 分類號: A61K9/16;A61K31/58;A61P13/08
• 代理公司: 暫無信息
• 代理人: 暫無信息

技術領域

本發明涉及藥物制劑領域，具體的說，涉及度他雄胺的注射用緩釋微球、包含它的藥物組合物、其制備方法及其應用。

背景技術

癥狀性良性前列腺增生(BPH)是男性老年患者常見病。BPH可引起不同程度的膀胱輸出受阻，并因排尿不暢和膀胱快速充盈而導致進展性尿頻和尿急。據報道，在我國60歲以上的男性老年人中約有50％患此病，而70歲以上發病率高達88％，若從統計角度，發病率幾乎達100％。

BPH嚴重影響著人們的生活質量，若不及時治療，可能引起性功能障礙，導致陽痿早泄；影響精子活動能力，導致不孕不育；造成慢性腎炎，甚至發展為尿毒癥；還會引起內分泌失調，失眠多夢、乏力頭暈、思維遲鈍、記憶力減退等癥狀；并且伴隨著癌變的可能。這給男性患者肉體、精神和經濟上帶來巨大負擔。

由于前列腺位置、結構特殊，外科手術只能切除了包膜內層的增生，而外層并未觸動。而且，前列腺是控制排尿的開關，前列腺手術后反而易出現尿頻甚至失禁的癥狀，并且前列腺仍會增生，并不能根治。再加上外科手術治療對人體具有較大的創傷，所以并不能成為前列腺增生治療的常規方法。

度他雄胺是第2代5α還原酶抑制藥，是目前第一種也是唯一一種同時抑制I型和II型5α還原酶的藥物，由葛蘭素公司研究開發，2002年10月10日由美國食品與藥品管理局(FDA)批準在美國上市，商品名Avodart，在歐洲市場的商品名為Avolve^TM，為膠囊劑，0.5mg/粒，成人每天1粒，療程通常為6個月。

度他雄胺是一種合成的4-氮雜類固醇化合物，其化學名為(5α，17β)-N-{2，5-二(三氟甲基)苯基}-3-氧代-4-氮雜雄甾-1-烯-17-甲酰胺((5α，17β)-N-{2，5-bis(trifluoromethyl)phenyl}-3-oxo-4-azaandrost-1-ene-17-carboxamide)，分子式為C₂₇H₃₀F₆N₂O₂，分子量為528.5，結構式如下：

度他雄胺是一種白色至淡白色粉末，熔點242°至250℃。其溶解于乙醇(44mg/mL)、甲醇(64mg/mL)和聚乙二醇400(3mg/mL)，但是不溶于水。

度他雄胺絕對生物利用度大約為60％(在40％-94％的范圍浮動)。與食物同時服用的最大血藥濃度降低10％到15％，不具有臨床上的顯著區別，因此適于飯后或飯前服用。臨床研究表明，度他雄胺能長久改善BPH癥狀，減少急性尿潴留的發生，改善患者的生活質量。

同時，度他雄胺還具有降低前列腺癌變風險的作用。度他雄胺可以有效降低血液中前列腺特異抗原(PSA)濃度，而高濃度PSA是前列腺癌變的強烈信號。通過服用度他雄胺，許多男性可以避免前列腺癌變的發生，從而減少了醫療成本以及在治療過程中出現的各種不良反應。

度他雄胺的市售劑型為口服用軟膠囊，每顆膠囊包含0.5mg活性成分的度他雄胺，半衰期為5周。雖然半衰期長，試驗顯示不會導致積蓄中毒。但由于要求每天用藥，這對患者，特別是老年性患者存在著順應性問題。

因此人們仍然期待為度他雄胺提供新的給藥方法，特別是提供一種降低給藥頻率的方法。

發明內容

本發明的目的是為度他雄胺提供新的給藥方法，特別是提供一種降低給藥頻率的方法。鑒于口服制劑存在以上缺陷，本發明人利用微囊化將度他雄胺制備成期待可以長效緩慢釋放一個月的可生物降解的微球制劑。本發明人令人驚奇地發現，這種微球制劑具有令人滿意的體內體外釋放行為的相關性，本發明基于此發現而得以完成。

為此，本發明第一方面提供了一種微球，其中包含度他雄胺和生物可降解聚合物。