[發明專利]一種集成藥物靶標預測系統的構建和預測方法

無效

• 申請號: 201210140708.8
• 申請日: 2012-05-09
• 公開（公告）號: CN102663214A
• 公開（公告）日: 2012-09-12
• 發明（設計）人: 楊勝勇;李國菠;李琳麗;魏于全
• 申請（專利權）人: 四川大學
• 主分類號: G06F17/50
• 分類號: G06F17/50
• 代理公司: 成都和睿達專利代理事務所(普通合伙) 51217
• 代理人: 潘育敏

1.一種集成藥物靶標預測系統的構建和預測方法，其特征在于：分析蛋白質晶體結構數據庫，選取已與類藥性配體小分子結合的蛋白質，或具有與小分子配體結合潛能的蛋白質作為靶點，建立靶標的晶體結構數據庫，對于同一個靶標，如有多個晶體結構則選取分辨率較高的1個或多個晶體結構拷貝，針對這些靶標，收集其與疾病的相關信息、生物學類別以及活性小分子配體信息，組建由活性位點數據庫、藥效團數據庫、小分子化合物數據庫以及靶標基本信息數據庫組成的綜合型靶標篩選數據庫；在綜合型靶標篩選數據庫基礎上，通過腳本程序或Pipeline?Pilot流程實現集成分子對接技術、藥效團模型和小分子結構相似性三項靶標預測系統的構建，采用基于概率統計的集成方法聯合這三項技術實現藥物靶標綜合預測，并給出該方法的靶標預測準確度的概率；步驟是：

（1）收集藥物靶標的晶體結構：

分析蛋白質晶體結構數據庫PDB，選取已與類藥性配體小分子結合的蛋白質，或具有與小分子配體結合潛能的蛋白質作為靶點，對于同一個靶標，如有多個晶體結構則選取分辨率較高的1個或多個晶體結構拷貝；

（2）組建綜合型靶標篩選數據庫：

對上述收集的藥物靶標，建立靶標活性位點數據庫，為基于分子對接的靶標預測提供基礎；針對收集的靶標晶體結構，采用基于受體的藥效團建模方法建立藥效團模型數據庫，為基于藥效團模型的靶標預測方法提供基礎；收集藥物靶標的活性小分子配體，建立小分子配體數據庫，為基于小分子結構相似性的靶標預測方法提供基礎；收集藥物靶標結構名稱、生物功能類別、相關疾病以及藥物研發信息，建立藥物靶標基本信息數據庫，為靶標預測提供相關信息；

（3）建立基于分子對接、藥效團模型和小分子結構相似性的靶標預測系統：

在Linux系統下構建腳本程序，自動調用GOLD對接軟件實現一個給定藥物分子或活性化合物與靶標數據庫的靶標活性位點對接，同時輸出打分函數Chemscore和Goldscore的打分值，實現基于分子對接的靶標預測；通過在Linux系統下構建腳本程序，利用Catalyst軟件實現一個藥物分子或活性化合物與藥效團模型數據庫所有藥效團自動匹配，并輸出相應的匹配值Fitvalue，實現基于藥效團模型的靶標預測；通過使用Pipeline?Pilot?8.5軟件構建流程，基于小分子結構指紋圖譜ECFP_4，計算一個給定藥物分子或活性化合物與靶標小分子配體數據庫中的化合物的Tanimoto系數，實現基于小分子相似性的靶標預測；

（4）活性分子概率分布曲線的建立：

首先，通過挑選若干個不同類型的靶標，針對每個靶標分別構建活性化合物集合和非活性化合物集合Decoys，組成訓練集，利用分子對接、藥效團、小分子結構相似性三種方法針對各個靶標及相應訓練集進行篩選；集中所有訓練集的化合物以及各自評分，包括分子對接打分函數Chemscore的打分值和打分函數Goldscore的打分值、藥效團匹配值Fitvalue、小分子化合物與靶標已知活性配體相似性比較系數Tanimoto，分別統計其不同評分分數段活性分子的概率，利用最小二乘法擬合評分與評分分數段的概率之間的關系，得到各自評分的活性分子概率分布曲線；

（5）集成的藥物靶標預測：

在進行藥物或活性化合物的靶標預測時，分別采用基于分子對接的方法、基于藥效團模型的方法和基于小分子結構相似性的方法進行靶標預測，將各評分通過相應的活性分子概率曲線轉化為該評分預測正確的概率，然后采用置信理論Belief?Theory計算三種方法的綜合預測正確的總概率，根據總概率對靶標數據庫所有靶標進行排序，排名靠前為預測化合物潛在作用靶標；

集成的藥物靶標預測的具體步驟是：?

1）通過已建立的基于分子對接、藥效團模型和小分子結構相似性的靶標預測系統，分別實現待測藥物或活性化合物與靶標活性位點數據進行對接并輸出打分函數Chemscore和打分函數Goldscore的打分值，與靶標藥效團數據庫進行匹配并輸出匹配值Fitvalue，與靶標活性配體數據庫進行基于二維指紋圖譜的相似性比對并輸出相似度量值Tanimoto系數；

2）將與靶標活性位點數據進行對接的打分函數Chemscore和打分函數Goldscore的打分值、與靶標藥效團數據的匹配值Fitvalue值、與靶標小分子配體數據基于二維指紋圖譜的相似性比對相似度量值Tanimoto系數，分別通過各自相應的活性分子概率分布曲線轉化為其預測正確的概率；

3）每個靶標不同評分預測正確的概率，通過置信理論公式計算三種方法綜合預測正確的總概率，置信理論公式（1）為：

??????????????????????????????????????????????????????????????????????????（1）???????

式中，P表示總概率，?P_i表示某靶標不同評分預測正確的概率；

4）按照總概率大小進行靶標排序，總概率值越大代表相應藥物靶標成為待測藥物的靶標可能性越大，并結合靶標基本信息數據庫，最終給出待測藥物的潛在作用靶標列表。