[發(fā)明專利]生產(chǎn)鹽酸決奈達(dá)隆的方法

有效

• 申請(qǐng)?zhí)枺?/td>: 201210140319.5
• 申請(qǐng)日: 2012-05-09
• 公開(kāi)（公告）號(hào): CN103058967A
• 公開(kāi)（公告）日: 2013-04-24
• 發(fā)明（設(shè)計(jì)）人: 王丙林;胡永亮;于普;劉磊娜;郭小豐;劉媛媛
• 申請(qǐng)（專利權(quán)）人: 石藥集團(tuán)中奇制藥技術(shù)(石家莊)有限公司
• 主分類號(hào): C07D307/80
• 分類號(hào): C07D307/80
• 代理公司: 暫無(wú)信息
• 代理人: 暫無(wú)信息

技術(shù)領(lǐng)域

本發(fā)明屬于醫(yī)藥技術(shù)領(lǐng)域，特別的涉及生產(chǎn)鹽酸決奈達(dá)隆的方法。

背景技術(shù)

鹽酸決奈達(dá)隆，化學(xué)名為N-[2-正丁基-3-[4-[3-(二正丁胺基)丙氧基]苯氧基]-5-苯并呋喃基]甲磺酰胺鹽酸鹽，是法國(guó)賽諾菲一安萬(wàn)特公司開(kāi)發(fā)的抗心律失常的新藥。經(jīng)臨床試驗(yàn)證明鹽酸決奈達(dá)隆能夠顯示出顯著降低房顫/心房撲動(dòng)患者的發(fā)病率和死亡率。鹽酸決奈達(dá)隆于2009年7月1日獲得FDA批準(zhǔn)在美國(guó)上市，是治療心律失常非常有潛力的藥物，其結(jié)構(gòu)式如下式（2）所示：

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鹽酸決奈達(dá)隆由決奈達(dá)隆游離堿與HCl反應(yīng)生成，關(guān)于鹽酸決奈達(dá)隆的制備方法，現(xiàn)有技術(shù)中公開(kāi)情況如下：

2001年12月10日，賽諾菲-安萬(wàn)特申請(qǐng)了中國(guó)專利CN01820378.7，該專利公開(kāi)了制備鹽酸決奈達(dá)隆的方法，將決奈達(dá)隆溶于無(wú)水乙酸乙酯中，滴加鹽酸/乙醚溶液。該專利公開(kāi)的方法中用到了無(wú)水乙酸乙酯和乙醚溶液，因此需要對(duì)工業(yè)乙酸乙酯進(jìn)行無(wú)水處理，而乙酸乙酯與水存在共沸點(diǎn)，普通精餾無(wú)法分離，得使用精餾加傾析器的雙塔流程來(lái)進(jìn)行分離，大大增加了工業(yè)生產(chǎn)的難度和生產(chǎn)成本。乙醚沸點(diǎn)為34.6℃，易燃易爆，降低了工業(yè)生產(chǎn)安全性，因此該專利方法不符合現(xiàn)在安全節(jié)耗的工業(yè)生產(chǎn)宗旨。

2011年10月20日，南京工業(yè)大學(xué)申請(qǐng)了中國(guó)專利CN201110319991.6，該專利披露了將決奈達(dá)隆溶于乙酸乙酯，滴加鹽酸的飽和丁醚溶液的方法。該方法雖然避免了高成本的無(wú)水乙酸乙酯的使用，但是飽和鹽酸的丁醚溶液依舊增加了成本，丁醚價(jià)格較高，且具有低毒，在工業(yè)生產(chǎn)中很少用到。醚類試劑在貯存或光照條件下容易產(chǎn)生具有爆炸性的過(guò)氧化物，工業(yè)生產(chǎn)應(yīng)盡量避免使用。

2011年7月20日，北京賽科藥業(yè)有限責(zé)任公司申請(qǐng)了中國(guó)專利CN201110203671.4，該專利保護(hù)了鹽酸決奈達(dá)隆的合成方法，決奈達(dá)隆游離堿溶于乙酸乙酯，通入氯化氫氣體，生成鹽酸鹽，直接旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)至干燥得到鹽酸決奈達(dá)隆。該方法克服了使用醚類危險(xiǎn)試劑的缺點(diǎn)，但由于酸性氣體HCl的存在，直接對(duì)反應(yīng)液進(jìn)行旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)會(huì)損壞旋蒸儀器，且旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)法無(wú)法應(yīng)用于工業(yè)生產(chǎn)中，此外，工業(yè)生產(chǎn)難以實(shí)現(xiàn)通入氯化氫氣體的操作，也無(wú)法對(duì)通入的HCl進(jìn)行定量，因此該方法僅適合實(shí)驗(yàn)室規(guī)模生產(chǎn)。

李素義等在中國(guó)醫(yī)藥工業(yè)雜志（2011,42：161-164）《鹽酸決奈達(dá)隆的合成》中報(bào)道了，冰浴條件下，向決奈達(dá)隆的乙酸乙酯溶液中滴加氯化氫飽和的乙酸乙酯溶液，得到鹽酸決奈達(dá)隆的方法，該方法中用到的氯化氫飽和乙酸乙酯溶液，無(wú)法直接購(gòu)買，只能自制，質(zhì)量難以控制，且氯化氫在乙酸乙酯中的溶解度不大，導(dǎo)致反應(yīng)效率低下，為了避免氯化氫的溢出，反應(yīng)要求在冰浴條件下，增加了能耗，不利于工業(yè)化生產(chǎn)。

由于以上決奈達(dá)隆成鹽反應(yīng)技術(shù)方案均難實(shí)現(xiàn)安全、高產(chǎn)的工業(yè)化生產(chǎn)，因此其他申請(qǐng)人又嘗試了一系列的其他方法。

PCT專利WO2011104591中公開(kāi)了如下方法：將決奈達(dá)隆溶解于丙酮中，加入37%的HCl溶液的方法。該方法變換了反應(yīng)條件，但是鹽酸決奈達(dá)隆在該體系中溶解度較大，不利于產(chǎn)品析出，導(dǎo)致收率偏低。該專利報(bào)道的收率為71%，經(jīng)試驗(yàn)證明，產(chǎn)率僅為36%，且產(chǎn)品發(fā)粘，質(zhì)量不符合要求。

PCT專利WO2011070380中披露了鹽酸決奈達(dá)隆的制備方法，將決奈達(dá)隆溶解于異丙醇中，加入37%鹽酸溶液，得到鹽酸決奈達(dá)隆。該方法雖然保證了反應(yīng)的安全性，但該反應(yīng)極易分層，不易控制，收率也低，且反應(yīng)時(shí)間長(zhǎng)達(dá)5小時(shí)。

鑒于以上，現(xiàn)有技術(shù)中缺少一種優(yōu)良的生產(chǎn)鹽酸決奈達(dá)隆的工業(yè)方法，能夠降低生產(chǎn)成本，提高生產(chǎn)安全性，保證較高的反應(yīng)收率和質(zhì)量。

發(fā)明內(nèi)容

本發(fā)明的目的是提供一種優(yōu)良的生產(chǎn)鹽酸決奈達(dá)隆的工業(yè)方法，與現(xiàn)有技術(shù)相比，所述方法具備較低的生產(chǎn)成本、較高的工業(yè)安全性、溫和的反應(yīng)條件、優(yōu)良的反應(yīng)收率和產(chǎn)品質(zhì)量。

發(fā)明人考慮到鹽酸決奈達(dá)隆的良好市場(chǎng)前景，一直致力于尋找一種優(yōu)良的生產(chǎn)鹽酸決奈達(dá)隆的工業(yè)方法。嘗試過(guò)無(wú)數(shù)方法后，發(fā)明人偶然的發(fā)現(xiàn)，用鹽酸的乙醇溶液會(huì)產(chǎn)生意想不到的效果。