[發(fā)明專利]用于治療疼痛和其它α2腎上腺素能介導(dǎo)疾病的方法及組合物

無效

• 申請(qǐng)?zhí)枺?/td>: 201210139388.4
• 申請(qǐng)日: 2004-08-19
• 公開（公告）號(hào): CN102657664A
• 公開（公告）日: 2012-09-12
• 發(fā)明（設(shè)計(jì)）人: J·E·唐奈羅;D·W·吉爾
• 申請(qǐng)（專利權(quán)）人: 阿勒根公司
• 主分類號(hào): A61K31/625
• 分類號(hào): A61K31/625;A61K31/551;A61K31/517;A61K31/513;A61K31/498;A61K31/433;A61K31/4164;A61P25/00
• 代理公司: 北京北翔知識(shí)產(chǎn)權(quán)代理有限公司 11285
• 代理人: 張廣育;唐鐵軍

本申請(qǐng)是2004年8月19提交的題為“用于治療疼痛和其它α2腎上腺素能介導(dǎo)疾病的方法及組合物”的第200480033439.9號(hào)（國際申請(qǐng)?zhí)朠CT/US2004/027415）專利申請(qǐng)的分案申請(qǐng)。

本申請(qǐng)根據(jù)35U.S.C.§119（e）（1）要求2003年9月12日提交的臨時(shí)專利申請(qǐng)60/502,327的優(yōu)先權(quán)，該臨時(shí)專利申請(qǐng)的內(nèi)容通過引用納入本說明書中。

發(fā)明背景

人類腎上腺素能受體屬于膜內(nèi)在蛋白質(zhì)（integral?membrane?protein），它被分為兩個(gè)大類，即α和β腎上腺素能受體。兩種類型都在與兒茶酚胺、去甲腎上腺素和腎上腺素結(jié)合后介導(dǎo)外周交感神經(jīng)系統(tǒng)的作用。

去甲腎上腺素由腎上腺素能神經(jīng)末梢產(chǎn)生，而腎上腺素由腎上腺髓質(zhì)產(chǎn)生。腎上腺素能受體對(duì)這些化合物的結(jié)合親和力成為分類的基礎(chǔ)：α受體對(duì)去甲腎上腺素的結(jié)合傾向強(qiáng)于腎上腺素，更強(qiáng)于合成化合物異丙基腎上腺素。β受體對(duì)這些激素的優(yōu)選的結(jié)合親和力與上述順序相反。在很多組織中，由α受體激活引起的功能響應(yīng)，例如平滑肌收縮，與β受體結(jié)合引起的響應(yīng)相反。

接下來，通過來自各種動(dòng)物和組織源的所述受體的藥理學(xué)特征，將α和β受體之間的功能差別進(jìn)一步突出并細(xì)化。結(jié)果，將α和β腎上腺素能受體進(jìn)一步細(xì)分為三種α1、三種α2和三種β亞型。

現(xiàn)已認(rèn)識(shí)到α1和α2受體之間的功能差別，并開發(fā)了與這兩種亞型選擇性結(jié)合的化合物。這樣，在WO?92/00073中，報(bào)道了特拉唑嗪的R（+）對(duì)映異構(gòu)體與α1亞型的腎上腺素能受體選擇性結(jié)合的選擇能力。由于α2受體的激動(dòng)劑刺激被認(rèn)為抑制腎上腺素和去甲腎上腺素的分泌，而α2受體的拮抗作用被認(rèn)為增加這些激素的分泌，因此該化合物的α1/α2選擇性顯著。這樣，由于α2腎上腺素能受體介導(dǎo)引起血漿兒茶酚胺濃度升高，并伴有生理后遺癥（心率增加，且平滑肌舒張或收縮），因此一般認(rèn)為非選擇性的α腎上腺素能阻斷劑例如苯氧芐胺和酚妥拉明的使用受到限制。

此外，測(cè)定α激動(dòng)劑活性和選擇性的方法包括RSAT（受體選擇與擴(kuò)增技術(shù)）測(cè)定法，該測(cè)定法在Messier等，High?Throughout?Assays?Of?Cloned?Adrenergic，Muscarinic，Neurokinin?And?Neurotrophin?Receptors?In?Living?Mammalian?Cells，Pharmacol.Toxicol.76:308-11（1995）中有報(bào)道，并針對(duì)α2受體的測(cè)定進(jìn)行了調(diào)整。該測(cè)定法檢測(cè)受體介導(dǎo)的接觸抑制損失，所述損失導(dǎo)致匯合細(xì)胞的混合群中含有受體的細(xì)胞的選擇性增殖。細(xì)胞數(shù)目的增加可用合適的轉(zhuǎn)染標(biāo)記基因例如β-半乳糖苷酶進(jìn)行檢測(cè)，其活性可簡單地在96孔板中檢測(cè)。激活G蛋白Gq的受體引起該響應(yīng)。當(dāng)與具有Gi受體識(shí)別域的雜合Gq蛋白即Gq/i5²共表達(dá)（coexpress）時(shí)，通常與Gi偶聯(lián)的α2受體激活RSAT響應(yīng)。見Conklin等，Substitution?of?Three?Amino?Acids?Switches?Receptor?Specificity?Of?Gqa?To?That?Of?Gia，Nature?363：274-6.（1993）。

為了解α-腎上腺素能受體的全面背景，讀者可以關(guān)注Robert?R.Ruffolo，Jr.,α-Adrenoreceptors:Molecular?Biology，Biochemistry?and?Pharmacology，（Progress?in?Basic?and?Clinical?Pharmacology系列，Karger,1991），其中講述了α₁/α₂亞分類基礎(chǔ)、分子生物學(xué)、信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)、激動(dòng)劑結(jié)構(gòu)-活性關(guān)系、受體功能以及表現(xiàn)出α-腎上腺素能受體親和性的化合物的治療應(yīng)用。

來自人類組織源的α受體亞型的克隆、測(cè)序和表達(dá)使得將α1腎上腺素能受體細(xì)分為α1A、α1B和α1D。類似地，人類α2腎上腺素能受體也可分為α2A、α2B和α2C受體。每種α2受體亞型表現(xiàn)出自身的藥理學(xué)和組織特異性。