[發明專利]一種表小檗堿的合成方法

在審

• 申請號: 201210136741.3
• 申請日: 2012-05-07
• 公開（公告）號: CN103387574A
• 公開（公告）日: 2013-11-13
• 發明（設計）人: 呂子明;趙韶華;梁俊青;王宏濤;李向軍;田書彥;吳以嶺
• 申請（專利權）人: 北京以嶺藥業有限公司
• 主分類號: C07D455/03
• 分類號: C07D455/03
• 代理公司: 暫無信息
• 代理人: 暫無信息

技術領域

本發明涉及一種表小檗堿的全化學合成方法。

背景技術

表小檗堿，別名去氫辛乃克丁，是一種天然季銨原小檗堿型生物堿，是從黃連(Coptischinensis)和Coptistrifolia、Berberisfloribunda中提取分離得到的，在Coptisgroenlandica,Coptisjaponica，Thalictrumminus，Nandinadomestica等植物中也含有。表小檗堿具有多種藥理作用，如對細胞色素P450亞型CYP2D6較強的抑制活性，非競爭性BACE1抑制活性，抑制醛糖還原酶活性，α受體阻斷作用，體外降血糖活性等。由于表小檗堿在黃連中的含量較低，約為0.5-2%，主要用作含量測定對照品，市面上難以購買得到，限制了對其藥理上和臨床等方面的進一步的研究與應用。

有文獻報道了一種表小檗堿的合成，反應步驟如下：

【Pai,B.R.,NataraineS.,Rajeswari.S.,etal.Studiesinprotoberberinealkaloids:partXIX?―synthesisof(±)-thalictrifoline,(±)-sinactine&(±)-cavidine.IndianJ.Chem.,Sect.B,1982,21,607-611】，該反應中表小檗堿以副產物形式得到，該方法不夠經濟，反應步驟也較多；而且使用了昂貴的中間體和揮發性大、毒性較強的試劑CH₂N₂和PCl₅等；實驗操作條件也比較嚴格，需要加壓進行化學反應等；也沒有報道收率。

發明內容

本發明目的是提供一種表小檗堿的合成方法，該合成方法由以下步驟組成：

其中反應(1)的反應試劑為二氯甲烷、二溴甲烷、二碘甲烷、氯碘甲烷或溴碘甲烷，縛酸劑為氫氧化鉀、氫氧化鈉、碳酸鉀、碳酸鈉或碳酸鎂；反應(2)的縛酸劑為三乙胺、二乙胺、氫氧化鈉、碳酸鉀、碳酸鈉或者碳酸鎂；反應(3)還原劑為硼氫化鉀、硼氫化鈉、Zn+濃鹽酸或Fe+濃硫酸；反應(4)的反應試劑為乙二醛，中和堿溶液為氫氧化鈉、氫氧化鉀、碳酸氫鈉、碳酸鈉或氨溶液。

優選地，反應(1)的反應試劑為二溴甲烷，縛酸劑為碳酸鉀；反應(2)的縛酸劑為三乙胺；反應(3)還原劑為硼氫化鈉；反應(4)的反應試劑為乙二醛，中和堿溶液為碳酸鈉。

本發明方法的綜合收率可以達到10%以上。

具體實施方式

本發明通過以下實施例進行進一步的說明，但本發明并不受限于此。

[0030]實施例1：

(1)2,3-亞甲氧基苯甲醛的合成

在500ml三頸瓶中依次加入2,3-二羥基苯甲醛13.8g(100mmol)，無水K₂CO₃20.8g(151mmol)，二溴甲烷28.3g(163mmol)，50mlDMF，磁力攪拌，加熱，回流反應。反應24h。乙酸乙酯萃取(150ml×3次)。合并有機相，無水Na₂SO₄干燥過夜。減壓回收溶劑。殘余液用硅膠拌樣，經硅膠柱色譜(洗脫劑為石油醚∶乙酸乙酯=20∶1)分離得2,3-亞甲氧基苯甲醛白色晶體11.2g。收率75.0%，m.p.30℃-31℃。¹H-NMR(CDCl₃，500MHz):δ10.09(1H，s，1-CHO)，7.25(1H，d，J=7.5Hz，ArH)，7.02(1H，d，J=6.5Hz，ArH)，6.95(1H，dd，J=7.5，6.5Hz，ArH)，6.11(2H，s，-OCH₂O-)。

(2)N-(2,3-亞甲二氧基-N-芐基)-β-(3,4-二甲氧基芐基)乙亞胺的合成