[發明專利]具有HIV-1蛋白酶抑制活性的寡肽化合物及其制備方法和用途

有效

• 申請號: 201210135464.4
• 申請日: 2012-05-03
• 公開（公告）號: CN102766194A
• 公開（公告）日: 2012-11-07
• 發明（設計）人: 司書毅;陶佩珍;劉曉;姜威;董飆;章天;蔣建東;余利巖;魏玉珍;白碩可;樊秀勇
• 申請（專利權）人: 中國醫學科學院醫藥生物技術研究所
• 主分類號: C07K7/06
• 分類號: C07K7/06;C12P21/02;C07K1/36;C07K1/22;C07K1/20;A61K38/08;A61P31/18;C12N1/20;C12R1/465
• 代理公司: 中國國際貿易促進委員會專利商標事務所 11038
• 代理人: 羅菊華

技術領域

本發明涉及生物醫藥領域。特別地，本發明提供了具有氨基酸序列Tyr-Leu-Val-Leu-His(SEQ?ID?NO:1)的寡肽化合物，其具有HIV-1蛋白酶抑制活性。本發明的寡肽化合物可以是化學合成的或重組產生的，或可以從微生物(特別是放線菌)提取獲得。本發明還提供了從微生物(特別是放線菌)獲得的、具有HIV-1蛋白酶抑制活性的提取物以及其制備方法，所述提取物包含本發明的寡肽化合物。本發明還提供了用于獲得本發明的寡肽化合物或提取物的微生物(特別是放線菌，例如放線菌CGMCC?4766)。本發明的寡肽化合物或提取物可以用于預防和治療與HIV感染相關的疾病，例如艾滋病。?

背景技術

對寡肽的藥用研究在近幾十年來得到不斷發展。過去一直認為，蛋白質必須水解為游離氨基酸才能被吸收。然而事實上，大量寡肽可逃脫被消化成游離氨基酸的命運，而直接以肽的形式吸收進入體循環。最近一二十年來，對肽的營養研究主要集中在寡肽的吸收機制，寡肽與游離氨基酸吸收的關系，蛋白質在消化過程中寡肽的釋放規律，寡肽的轉運和代謝規律，寡肽對內分泌、氮沉積、組織蛋白質周轉代謝的作用和影響，寡肽的生理活性作用等。?

天然活性肽可介導細胞與細胞、蛋白質與蛋白質、細胞與蛋白質及其他非肽類物質、蛋白調控因子與基因表達之間的相互作用。因此，雖然生物體中活性肽的含量極少，但其活性強、作用大，是細胞分化、識別、免疫、應激、衰老及分子進化等一切生命過程的參與者或調節因子。按照其藥理作用，目前寡肽可分為以下幾類：腫瘤抗原肽、神?經活性寡肽、心血管活性肽、酶抑制劑活性肽。?

目前已知HI?V-1蛋白酶可以裂解難以水解的肽鍵，如：Tyr-Pro和Phe-Pro。HI?V-1蛋白酶在病毒復制過程中的主要作用是，將gag和gag-pol基因產物裂解成病毒成熟所需要的結構蛋白(基質、殼、核殼)和酶類(蛋白酶、整合酶、逆轉錄酶)。因此，HIV-1蛋白酶已被用作預防和治療與HIV感染相關的疾病的重要靶點。?

例如，已開發了多種能防止母體蛋白分裂成新的HIV感染細胞以及病毒復制的HIV-1蛋白酶抑制劑，使得艾滋病的治療有了突破性進展。例如，目前人們已經制備了大量的肽類和非肽類HIV蛋白酶抑制劑。國際上已上市的HIV蛋白酶抑制劑都是擬肽類化合物，例如沙奎那韋、茚地那韋、利托那韋等。非肽類抑制劑中發展較快的是二氫吡喃酮類和環脲類化合物。?

寡肽化合物的分子空間結構與酶的活性中心比較相似，從而成為酶抑制劑的機率較大。因而，從微生物發酵產物中分離寡肽化合物是發現新型先導化合物的一個重要方法。然而，由于菌株發酵液中活性成分一般含量較少，且活性成分對熱不穩定，故從菌株發酵液中提取分離得到活性成分的難度較大。因此，在本領域中，對能夠預防和治療與HIV感染相關的疾病的新型藥物仍然存在著迫切需要。?

本發明人發現了一種新的具有HIV-1蛋白酶抑制活性的寡肽化合物，其可從放線菌（例如放線菌CGMCC?4766）分離獲得，并且可用于預防和治療與HIV感染相關的疾病，例如艾滋病。?

發明內容

在本申請中，除非另有說明，否則本文中使用的科學和技術術語具有本領域技術人員所通常理解的含義。同時，為了更好地理解本發明，下面提供相關術語的定義和解釋。?

如本文中使用的，術語“寡肽”一般是指含有2-10個氨基酸的肽，其中各氨基酸之間通過肽鍵相連。?

如本文中使用的，術語“寡肽化合物”是指含有寡肽結構的化合?物，其包括但不限于，寡肽以及其修飾形式。如本文中使用的，術語寡肽的“修飾形式”是指經修飾的寡肽。此類修飾包括但不限于，寡肽所包含的氨基酸的烷基化、烷氧基化、酰基化、酰氧基化、酯化、糖基化、聚乙二醇化等。?