[發明專利]3-芳基-8-烯丙基-7-羥基（甲氧基）香豆素及在制備抗腫瘤藥物中的應用

無效

• 申請號: 201210134673.7
• 申請日: 2012-05-03
• 公開（公告）號: CN102675273A
• 公開（公告）日: 2012-09-19
• 發明（設計）人: 宋志光;金英花;李德軍;姜丹
• 申請（專利權）人: 吉林大學
• 主分類號: C07D311/16
• 分類號: C07D311/16;A61K31/37;A61P35/00
• 代理公司: 長春吉大專利代理有限責任公司 22201
• 代理人: 張景林;劉喜生

技術領域

本發明屬于新藥合成技術領域，具體涉及一類3-芳基-8-烯丙基-7-羥基香豆素、3-芳基-8-烯丙基-7-甲氧基香豆素及在制備抗肝癌、宮頸癌、胃癌藥物中的應用。?

背景技術

香豆素類化合物廣泛存在于自然界中，具有多種生理活性，例如：抗腫瘤、抗氧化、抗HIV、抗微生物和抗細菌、降血壓等作用，香豆素類化合物不僅能直接抑制癌細胞，還可以通過增強機體免疫力產生抗癌作用，因此在臨床上有廣泛的應用。合成并篩選出高效低毒的香豆素類衍生物已成為藥物研發工作的重要方向之一。?

3-芳基香豆素是指在香豆素母環的C3-位上連有芳基的一類化合物，具有多種生理活性。從烏拉爾甘草中分離得到一種3-芳基香豆素（甘草香豆素,Glycycoumarin），發現對一些腫瘤細胞有較強的抑制作用，可作為藥物開發的先導物（中西醫結合學報.2007,5:56-60.）。Ibrim從植物中分離得到一系列具有抗菌、消炎、抗血小板凝聚、抗腫瘤等生物活性的3-芳基香豆素（Nat?Prod?Res.2007,21:857-866.）。然而，3-芳基香豆素在自然界比較少見，且結構比較復雜。為開發其在治療疾病等方面的應用價值，人們大量以3-芳基香豆素為母核進行改造、研究構效關系，并合成了多種具有良好的生理活性3-芳基香豆素（Chem.Pharm.Bull.1997,45:1485-1492；Bioorg.Med.Chem.2007,15:1516-1524；Chinese?J.Org.Chem.2000,20:510-513）。文獻報道，6-位取代的3-芳基香豆素能夠顯著抑制人單胺氧化酶B（hMAO-B）的活性（J.Med.Chem.,2011,54:7127-7137）。7-位取代的3-芳基香豆素對人乳腺癌細胞MCF-7、MDA-MB-231表現顯著的抑制能力（Bioorg.Med.Chem.Lett.2010,20:7426-7428.）。對于7-甲氧基-3-芳基香豆素3-位的芳基和7-位的甲氧基是其保持抗腫瘤活性的有效基團。?

3-芳基香豆素之所以具有眾多生理活性，可能與其結構中所含的反式1，2-二苯乙烯骨架(反式芪類化合物)有很大的關聯(Bioorg.Med.Chem.Lett.2006，16：257-261；Chin.Chem.Lett.2010，21：1295-1298；Bioorg.Med.Chem.2010，18：3543-3550)。反式芪類化合物現已被確認為一類重要的天然物質，在眾多領域有著較高的生物活性。例如，白蘆藜醇(Resveratrol)、氧化白蘆藜醇、紫檀芪、異單葉大黃素(Isorhapotigenin)等，在治療癌癥、心臟病、中風、老年癡呆癥和抗增殖、抗感染方面發揮著重要作用(Int.J.Biochem.Cell?Biol.2005，37：1709-1726；Curr.Clin.Pharm.2006，1：81-101；Bioorg.Med.Chem.2007，15：1160-1167)。?

發明內容

本發明是對腫瘤細胞有抑制作用的新型3-芳基香豆素的合成進行探索，為抗癌藥物的篩選提供價值參考。為此，我們對3-芳基香豆素進行結構改造，根據反式芪類化合物的結構特點，將芳基引入到香豆素的3-位，合成7-羥基-3-芳基化合物和7-甲氧基-3-芳基化合物，進一步將烯丙基引入香豆素的8-位，合成系列新型的3-芳基-8-烯丙基-7-羥基香豆素和3-芳基-8-烯丙基-7-甲氧基香豆素(對應實施例中的化合物5a，5b，6a，6b)。最后，使用MTT法對合成的3-芳基香豆素做了四種人源癌細胞(SK-HEP-1、HepG2、SGC7901、HeLa)體外抗腫瘤活性的篩選與評價。?

本發明目的是提供一類具有廣譜抗腫瘤活性的3-芳基-8-烯丙基-7-羥基香豆素和3-芳基-8-烯丙基-7-甲氧基香豆素[統一簡寫為：3-芳基-8-烯丙基-7-羥基(甲氧基)香豆素]，其是針對香豆素的C3位置進行改造，通過化學方法合成得到的。?

本發明所述的3-芳基-8-烯丙基-7-羥基香豆素的結構式如(I)所示，3-芳基-8-烯丙基-7-甲氧基香豆素的結構式如(II)所示：?

其中R₁和R₂相同，均為甲氧基；或R₁為氯，R₂為氫。?

本發明具體方案主要通過如下方程式進行：?