[發明專利]一種地塞米松磷酸鈉凍干粉針劑

有效

• 申請號: 201210132758.1
• 申請日: 2012-04-28
• 公開（公告）號: CN103371980B
• 公開（公告）日: 2017-04-26
• 發明（設計）人: 孫亮;趙琳;陳松
• 申請（專利權）人: 天津金耀集團有限公司
• 主分類號: A61K9/19
• 分類號: A61K9/19;A61K31/573;A61K47/10;A61K47/26;A61P37/08;A61P37/06;A61P29/00;A61P35/00;A61P35/02;A61P31/00
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技術領域：

本發明涉及一種皮質激素制劑，特別是含有地塞米松磷酸鈉的凍干粉針。

背景技術：

地塞米松磷酸鈉(DEXAMETHASONE SODIUM PHOSPHATE，簡稱“地鈉”)是一種腎上腺皮質激素類藥。具有抗炎、抗過敏、抗風濕、免疫抑制作用，廣泛的用于治療過敏性與自身免疫性炎癥性疾病。如結締組織病、活動性風濕病、類風濕性關節炎、紅斑狼瘡、嚴重支氣管哮喘、嚴重皮炎、潰瘍性結腸炎、急性白血病等，也用于某些嚴重感染及中毒、惡性淋巴瘤的綜合治療。常見的劑型為地鈉注射液。然而采用注射液劑型由于需要在灌裝后進行高溫滅菌，高溫容易引起產品成品率降低。同時注射液中采用的丙二醇、苯甲醇等輔料，在注射時刺激性較強，有可能引起某些人的過敏反應。

中國專利申請200410016686.x公開了一種地塞米松磷酸鈉凍干粉針劑，采用了亞硫酸氫鈉亞硫酸鈉、硫代硫酸鈉、鹽酸半胱氨酸等做為穩定劑，甘露醇、乳糖、山梨醇做為凍干支持劑。然而，該申請制備的凍干粉針劑，在高溫加速實驗中產生出較高的有關物質。

中國專利申請200910250340.9也公開了一種地塞米松磷酸鈉凍干粉針劑，然而我們發現，按照該申請說明書中公開的工藝，在制備粉針劑時一次冷凍干燥時的溫度4-6℃無法保證藥液的凝固狀態，因此無法進行凍干粉針的制備。即使將該部溫度降低，在其他工藝條件不變的情況下，制得的粉針劑外觀也偏黃，并且在高溫加速實驗的加速實驗產生的有關物質也較高。

此外，我們還發現，現有技術中生產的地塞米松磷酸鈉凍干粉針劑，在復溶后，經過檢測發現注射液中不溶性微粒顯著增多，合格率偏低，而不溶性微粒在注射劑質量指標中極為重要卻又容易被忽視，過多的不溶性微粒容易造成很多潛在的危害，如引起血栓、肉芽腫以及類似于熱原反應，由于絕大多數不溶性微粒均不能被人體代謝，一旦輸入體內，造成的風險將會伴隨終身，因此降低注射劑的不溶性微粒，已經成為注射劑制劑中的重要問題。

發明內容

為了克服現有技術中的問題，我們提供了一種地塞米松磷酸鈉凍干粉針劑及其制備方法，我們意外的發現，在凍干時采用含有一定乙醇的注射用水作為溶劑配制藥液，不但能夠提高凍干時的生產效率，降低生產時間，采用較低的真空度，從而降低能源和設備消耗，而且值得的粉針劑穩定性提高，制劑中的不溶性微粒也能夠顯著降低。

一種地塞米松磷酸鈉凍干粉針劑，配方為每瓶含有地塞米松磷酸鈉1-20mg，賦形劑20-150mg，pH調節劑，所述粉針劑為將配方中成分溶解于溶劑后再經凍干制備而成，其特征是所述的溶劑為含有乙醇的注射用水，配方中的成分溶解于溶劑后制成的藥液含有體積百分比5-10％的乙醇。

所述凍干粉針劑。優選每瓶含有50-100mg的賦形劑。

所述的凍干粉針劑，優選為將配方中每瓶的成分溶于溶劑后成1-2ml的藥液，再經凍干制備而成。

所述的凍干粉針劑，其特征是所述賦形劑選自乳糖、甘露醇，山梨醇中的一種或幾種，優選甘露醇或乳糖。

所述的凍干粉針劑，其特征是所述pH調節劑優選為磷酸鹽緩沖劑或氫氧化鈉，

所述的凍干粉針劑，其特征是每瓶優選含有地塞米松磷酸鈉1-10mg。更進一步優選每瓶含有2mg或5mg或10mg地塞米松磷酸鈉。

所述的凍干粉針劑，其特征是優選采用如下方法配制：

將賦形劑用注射用水溶劑，加入處方量乙醇，加入活性炭，40-60℃保溫20-30分鐘，過濾除炭；加入地塞米松磷酸鈉，攪拌使其完全溶解，補加注射用水至全量，用pH調節劑調節pH值至7.5-8.5，將藥液經過濾除菌，灌裝，冷凍干燥。其中活性炭的加入量為0.5-2.0g/l(與配制后藥液總體積相比)。

所述的凍干粉針劑，其特征是冷凍干燥工藝如下：

1)預凍，使產品溫度降到-40℃后，在此溫度下保溫1-3小時，使藥液凍結完全。

2)升華干燥，開啟真空泵，控制真空度在40Pa以下，逐漸升溫至產品溫度在-10℃～-8℃，保溫2-4h，再升溫至-5℃，保溫6-8小時

3)二次干燥，控制真空度在40Pa以下，控制產品溫度在30-35℃，然后使冷凍干燥箱達到極限真空，保溫2-4h。

4)壓塞，解除真空軋蓋得到成品。