[發明專利]多取代喹唑啉及雜環并嘧啶衍生物的制備方法

有效

• 申請號: 201210132352.3
• 申請日: 2012-04-28
• 公開（公告）號: CN102675222A
• 公開（公告）日: 2012-09-19
• 發明（設計）人: 華瑞茂;居佳
• 申請（專利權）人: 清華大學
• 主分類號: C07D239/74
• 分類號: C07D239/74;C07D495/04
• 代理公司: 北京紀凱知識產權代理有限公司 11245
• 代理人: 關暢

技術領域

本發明涉及一種多取代喹唑啉及雜環并嘧啶衍生物的制備方法，屬于精細化工產品催化合成技術領域。

背景技術

喹唑啉及雜環并嘧啶衍生物是非常重要的化合物，廣泛存在于天然產物及藥物分子中。它們具有抗菌[Selected?papers：(a)Bedi，P.M.S.；Kumar，V.；Mahajan，M.P.Bioorg.Med.Chem.Lett.2004，14，5211.(b)Purohit，D.M.；Shah，V.H.Indian?J.Heterocycl.Chem.1999，8，213.]、抗病毒[Selected?papers：(a)Chien，T.C.；Chen，C.S.；Yu，F.H.；Chern，J.W.Chem.Pharm.Bull.2004，52，1422.(b)Herget，T.；Freitag，M.；Morbitzer，M.；Kupfer，R.；Stamminger，T.；Marschall，M.Antimicrob.Agents?Chemother.2004，48，4154.]、抗結核[Selected?papers：(a)Waisser，K.；Gregor，J.；Dostal，H.；Kunes，J.；Kubicova，L.；Klimesova，V.；Kaustova，J.Farmaco?2001，56，803.(b)Kunes，J.；Bazant，J.；Pour，M.；Waisser，K.；Slosarek，M.；Janota，J.Farmaco?2000，55，725.]、抗癌[Selected?papers：(a)Doyle，L.A.；Ross，D.D.Oncogene?2003，22，7340.(b)Henderson，E.A.；Bavetsias，V.；Theti，D.S.；Wilson，S.C.；Clauss，R.；Jackman，A.L.Bioorg.Med.Chem.2006，14，5020.(c)Foster，A.；Coffrey，H.A.；Morin，M.J.；Rastinejad，F.Science?1999，286，2507.]等強生物、醫藥活性，因此喹唑啉及雜環并嘧啶衍生物的新合成方法具有實際應用價值，受到相關領域科研工作者的高度關注。

經典合成法，比如比施勒環化合成法，已被廣泛應用于喹唑啉及雜環并嘧啶類化合物的合成中，但是這些方法往往底物適用性受限，起始原料不易合成，有時反應步驟冗繁，反應條件嚴苛。近年，科學家們致力于利用過渡金屬催化，開發新型溫和、有效的喹唑啉及雜環并嘧啶衍生物方法。例如，Truong[Truong，V.L.；Morrow，M.Tetrahedron?Lett.2010，51，758.]、Huang[Huang，C.；Fu，Y.；Fu，H.；Jiang，Y.；Zhao，Y.Chem.Commun.2008，6333.]報道了銅催化鄰鹵苯甲醛、脒鹽酸鹽縮合生成喹唑啉衍生物的方法；Wang[Wang，C.；Li，S.；Liu，H.；Jiang，Y.；Fu，H.J.Org.Chem.2010，75，7936.]報道了在氧氣氧化條件下，銅催化鄰溴芐胺與酰胺縮合生成喹唑啉衍生物的方法。但是這些方法都需要以較復雜的含氮化合物為起始原料，限制了反應的適用性，因此，開發新的具有更好底物適應性且更為綠色的合成法是一個具有重要意義的課題。

發明內容

本發明的目的是提供一種一步法制備多取代喹唑啉及雜環并嘧啶衍生物的方法。

本發明所提供的多取代喹唑啉及雜環并嘧啶衍生物即式I所示化合物的制備方法，包括如下步驟：式II所示取代鄰鹵芳醛/酮和式III所示醇在氨水、氧化劑和催化劑存在的條件下進行環化反應即得式I所示化合物；

所述催化劑為銅鹽；式II所示取代鄰鹵芳醛/酮為單取代或多取代鄰鹵芳醛/酮；

式I????式II????式III

式中，R¹為氫或碳原子數為1～10的烷基；R²為氫、碳原子數為1～10的烷基或取代芳基；R³為氫、鹵素、碳原子數為1～10的烷氧基、硝基或碳原子數為1～10的烷基；X為氟、氯或溴。

上述的制備方法中，R¹可為氫或甲基；R²可為氫、苯基、對氯苯基、對甲基苯基或對甲氧基苯基；R³可為氫或氟。

上述的制備方法中，式II所示取代鄰鹵芳醛/酮中的芳環可為苯環或噻吩環。