[發明專利]一種高品質超低分子量肝素的制備方法

無效

• 申請號: 201210131730.6
• 申請日: 2012-05-02
• 公開（公告）號: CN102633908A
• 公開（公告）日: 2012-08-15
• 發明（設計）人: 雷曉剛;周霞;郭維
• 申請（專利權）人: 雷曉剛
• 主分類號: C08B37/10
• 分類號: C08B37/10;A61P7/02
• 代理公司: 武漢科皓知識產權代理事務所(特殊普通合伙) 42222
• 代理人: 汪俊鋒

1.一種高品質超低分子量肝素鈉的制備方法，其特征在于，包括以下步驟：

1）肝素-苯索氯銨鹽的合成：按1：2~3的重量比稱取肝素鈉和苯索氯銨鹽，分別溶于蒸餾水中，將在肝素鈉溶液緩慢加入到苯索氯銨鹽溶液中，攪拌2小時以上，靜置分層，去上清，并將剩余懸浮物離心，收集沉淀物肝素-苯索氯銨鹽，然后洗滌并干燥；

2）肝素芐基酯的合成：將（1）所得肝素-苯索氯銨鹽溶于二甲基甲酰胺，然后加入氯化芐，于55~60℃下進行酯化反應25~30小時；

3）芐基肝素鈉鹽的合成：配制飽和的醋酸鈉乙醇溶液，加入到（2）所得的料液中并攪拌，控制料液溫度15℃以下，靜置6小時以上，吸去上清液，將下層懸濁液離心，收集沉淀物芐基肝素鈉鹽，然后洗滌；

4）重鹽化：稱取芐基肝素鈉2.5倍重量的苯索氯銨鹽，和芐基肝素鈉在水溶液中攪拌反應2小時以上，而后再靜置分層，去上清，將剩余懸浮物離心，收集沉淀物肝素芐基酯苯索氯銨鹽，并用蒸餾水洗滌；

5）解聚反應：將芐基肝素芐索銨鹽溶于二氯甲烷中，并加入磷腈堿作為催化劑，在室溫下攪拌反應24小時以上，然后將反應液轉移至飽和的醋酸鈉甲醇溶液中，出現沉淀后，離心分離，所得為解聚合的芐基肝素鈉鹽，甲醇洗滌并干燥；?

6）皂化：將解聚的芐基肝素鈉鹽溶于蒸餾水中，于10℃以下，加入氫氧化鈉反應2小時以上，再加入氯化鈉并用稀鹽酸調整pH為6.5~7.5，然后向反應液中加入2~3倍的甲醇沉淀，將沉淀洗滌并干燥；

7）堿氧純化：將（6）中所得沉淀溶于蒸餾水中，調整pH值到9.0～11.0，加入過氧化氫在室溫攪拌反應6～8小時；

8）物理純化：將料液轉移至納濾循環罐進行納濾；測定截留液相對平均分子量和分子量分布，若相對分子量和分子量分布不符合要求，則用1000?Da超濾膜進行超濾操作；再調節濾液pH值到6.5~7.4之間，經0.22?μm微孔濾器過濾；

9）凍干：濾液放入凍干機中干燥。

2.根據權利要求1所述的方法，其特征在于，肝素芐基酯的合成中，每公斤肝素-苯索氯銨鹽加入的氯化芐的體積為1L。

3.根據權利要求1或2所述的方法，其特征在于，解聚反應中，磷腈堿加入量為芐基肝素芐索銨鹽質量的1%。