[發明專利]一種鹽酸沃尼妙林的化學合成方法

有效

• 申請號: 201210131690.5
• 申請日: 2012-04-28
• 公開（公告）號: CN102675173A
• 公開（公告）日: 2012-09-19
• 發明（設計）人: 張衛元;葛健;薛克友;陳翠蘭;劉國慶
• 申請（專利權）人: 湖北啟達藥業有限公司
• 主分類號: C07C323/52
• 分類號: C07C323/52;C07C319/20
• 代理公司: 武漢宇晨專利事務所 42001
• 代理人: 余曉雪;王敏鋒

技術領域

本發明屬于抗生素的半合成技術領域，具體涉及一種動物專用抗生素鹽酸沃尼妙林的化學合成方法。?

背景技術

鹽酸沃尼妙林(Valnemulin?hydrochloride)的化學名稱為：[[2-[[(2R)-2-氨基-3-甲基-1-氧代丁基]氨基]-1，1-二甲基乙基]硫基]乙酸(3aS，4R，5S，6S，8R，9R，9aR，10R)-6-乙烯基十氫-5-羥基-4，6，9，10-四甲基-1-氧代-3a，9-丙醇-3aH-環戊二烯并環辛烯-8-基酯鹽酸鹽，化學結構式如1所示。分子量為601.28，性狀為白色非結晶粉末，有強吸濕性，溶于水、乙醇，在甲基叔丁基醚中幾乎不溶，熔點為174-177℃。?

鹽酸沃尼妙林是新一代截短側耳素類半合成抗生素，屬二萜烯類，與泰妙菌素屬同一類藥物，是動物專用抗生素。主要用于防治豬、牛、羊及家禽的支原體病和革蘭氏陽性菌感染。1999年由歐共體批準用于預防與治療由豬痢疾短螺旋體感染引起的豬痢疾和由肺炎支原體感染引起的豬地方性肺炎，是第一個全歐洲批準的獸用藥物預混劑，被列為獸用處方藥。2010年9月9日，農業部1457號公告批準我國研制的鹽酸沃尼妙林原料及預混劑被農業部批準為國家二類新獸藥。因此，在我國獸醫臨床上具有廣闊的應用前景。?

鹽酸沃尼妙林的化學合成方法已經有很多文獻報道。其中大部分都是以截短側耳素為原料，經過對甲苯磺酰氯磺化、與二甲基半胱胺鹽酸鹽反應，然后再與氨基被保護、羧基被活化的的D-纈氨酸反應，最后經水解生成鹽酸沃尼妙林。?

中國專利CN102225905A公開了一種制備鹽酸沃尼妙林的方法，它是將截?短側耳素與對甲苯磺酰氯反應后，經1-氨基-2-甲基丙-2-硫醇鹽酸鹽取代，得到(2-氨基-1，1-二甲基乙基)巰基〕乙酸(3aS，4R，5S，6S，8R，9R，9aR，10R)-6-乙烯基十氫-5-羥基-4，6，9，10-四甲基-1-氧代-3a，9-丙醇-3aH-環戊二烯并環辛烯-(4H)-8基酯備用；另用D-纈氨酸和乙酰乙酸甲酯反應后，與氯乙酸異丁酯成酸酐，再與(2-氨基-1，1-二甲基乙基)巰基〕乙酸(3aS，4R，5S，6S，8R，9R，9aR，10R)-6-乙烯基十氫-5-羥基-4，6，9，10-四甲基-1-氧代-3a，9-丙醇-3aH-環戊二烯并環辛烯-(4H)-8基酯成酰胺后用鹽酸脫保護，制得鹽酸沃尼妙林，此過程以乙醚為溶劑，嗎啉為催化劑。在這條路線中，使用了氯乙酸異丁酯來活化纈氨酸的羧基，增加了活化的難度，在最后一步反應中又使用了乙醚作為溶劑，乙醚沸點低易燃易揮發，在操作上危險性有所增加。?

中國專利CN101318921A也開了一種沃尼妙林的制備方法，包括以下步驟：(1)氯化截短側耳素制備：以截短側耳素為原料，與HCl反應，將其轉化為氯化截短側耳素；(2)N-烯丙氧羰基纈氨酸的制備：以纈氨酸為原料，將其與氯甲酸烯丙酯反應，獲得氨基被保護的N-烯丙氧羰基纈氨酸；(3)1，1-二甲基-2-(N-烯丙氧羰基纈氨酰氨基)乙硫醇的制備：N-烯丙氧羰基纈氨酸與草酰氯反應獲得酰氯，然后酰氯與1，1-二甲基-2-氨基乙硫醇反應獲得中間體1，1-二甲基-2-(N-烯丙氧羰基纈氨酰氨基)乙硫醇；(4)沃尼妙林的制備：1，1-二甲基-2-(N-烯丙氧羰基纈氨酰氨基)乙硫醇與氯化截短側耳素反應，獲得氨基被保護的沃尼妙林，在鈀碳催化加氫下去保護得沃尼妙林。該方法的缺點是在氯化截短側耳素時使用了HCl的甲醇溶液，增加了對設備的腐蝕性；在脫烯丙基保護基時使用了鈀碳催化劑，鈀碳價格太高且不易回收，從而提高了最終產品的成本。?

起始原料截短側耳素是由高等真菌擔子菌綱側耳屬菌種經深層培養產生的一種主要對革蘭氏陽性菌和支原體有活性的抗菌物質。作為一種半合成物質的前體，其含量和雜質對合成的鹽酸沃尼妙林質量標準有重大影響。重結晶能夠有效去除雜質和提高含量，從而對有效去除鹽酸沃尼妙林中的雜質和簡化純化過程從源頭上提供了保證。?

發明內容

為解決現有的鹽酸沃尼妙林合成過程中存在的諸多不足之處，本發明的目的在于提供了一種新的鹽酸沃尼妙林的化學合成方法。?

本發明的目的通過以下技術方案得以實現：?