[發明專利]一種肌苷與氯化鈉組合物及其制備方法

在審

• 申請號: 201210131476.X
• 申請日: 2012-05-02
• 公開（公告）號: CN103381140A
• 公開（公告）日: 2013-11-06
• 發明（設計）人: 李勇;王利春;吳瑋瑋
• 申請（專利權）人: 四川科倫藥業股份有限公司
• 主分類號: A61K9/08
• 分類號: A61K9/08;A61K31/708;A61K47/02;A61P1/16;A61P13/12;A61P11/02;A61P27/16;A61P17/06;A61P31/18
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技術領域：

本發明屬于醫藥制劑技術領域，特別涉及一種肌苷與氯化鈉組合物及其制備方法。

背景技術

肌苷，其化學名為：9β-D-核糖次黃嘌呤。

化學結構式如下：

分子式：C₁₀H₁₂N₄O₅

分子量：268.23

肌苷作為人體正常成分，是體內核苷酸代謝的中間產物，在有關酶的作用下，可形成次黃嘌呤核苷酸，并進一步轉換為腺嘌呤核苷酸或鳥嘌呤核苷酸，從而為ATP的合成提供原料，參與體內能量代謝及蛋白質合成。還能直接進入細胞內，參與糖代謝，能提高輔酶A的活性，并活化丙酮酸氧化酶，使處于低能、缺氧狀態下的細胞繼續順利地進行代謝，促使受損害的肝細胞功能恢復。近年來，肌苷的臨床藥理學研究和應用有所新的發展，概括為：1、對腎臟和肝臟熱缺血的保護作用；2、對腎臟冷缺血的保護作用；3、改善腎功能；4、治療慢性鼻炎；5、治療耳鳴；6、治療銀屑病及藥疹；7、使愛滋病感染危險患者恢復免疫功能。肌苷為人體正常成分，廣泛用于臨床，而臨床運用時經常將小針加入葡萄糖或氯化鈉輸液中進行靜脈滴注，為了醫療方便，減少污染，滿足醫生和患者要求，于是我們進行了本品的研制。肌苷為輔酶類藥，為合成腺嘌呤的前體，能參與體內能量代謝與蛋白質的合成，臨床上廣泛用于各種類型肝臟疾患、心臟疾患、白細胞減少癥、血小板減少癥、中心視網膜炎、視神經萎縮等。部標二部第六分冊(生化分冊)已收載了肌苷及其注射液(小針)、片劑、膠囊、顆粒劑、口服溶液。

目前國內開發的肌苷注射液(供靜脈注射或滴注用)，其pH值為8.5～9.5，在此pH值范圍內肌苷穩定性欠佳，而且臨床應用時也易造成污染。

發明內容

本發明的目的在于提供一種穩定的肌苷與氯化鈉組合物。同時，本發明的目的還在于提供一種肌苷與氯化鈉組合物的制備方法。為了達到上述目的，并根據部標二部第六冊(生化分冊)肌苷注射液項下規格及用法與用量，同時考慮本品在酸性條件下不是很穩定，于是選擇氯化鈉作為本品等滲劑，既增加了本品的穩定性，又確保了臨床用藥安全。

本發明通過以下技術方案來實現上述目的：一種肌苷與氯化鈉組合物，該組合物的原料組成為：

優選的，所述該組合物的處方組成為：

優選的，所述該組合物的處方組成為：

本發明同時提供上述肌苷與氯化鈉組合物的制備方法，包括如下步驟：

1)稱取處方量氯化鈉溶于適量的注射用水中，加活性炭，煮沸10-15min，脫炭；

2)加入處方量肌苷攪拌至溶解，加注射用水稀釋至含量的80％，調pH值至7.0～7.5，再加活性炭煮沸10-15min，脫炭；

3)補注射用水至全量，測含量及pH值，再用0.2-0.8μm的微孔濾膜濾過，滅菌，灌裝。

優選的，步驟1)中加入0.1％(w/v)的活性炭，步驟2)中再加0.05％(w/v)的活性炭處理。

優選的，步驟3)中用0.45μm的微孔濾膜過濾。

參照(中國藥典)2000年版二部附錄IB注射劑項下的要求，進行了性狀、鑒別與pH值、有關物質、重金屬、不溶性微粒、細菌內毒素、澄明度、無菌及最低裝量的檢查等研究，各項指標均符合要求。有關物質、含量測定均采用HPLC法，經方法學研究，認為方法可行。肌苷含量限度參照部標肌苷注射液含量限度及本品的實測結果，制訂為標示量的90.0％～110.0％；氯化鈉參照中國藥典二000年版二部氯化鈉注射液限度及本品的實測結果，制訂為標示量的95.0％～105.0％。

本品屬于化學藥品四類第7項新藥，按《新藥審評辦法》規定，進行了全身用藥的過敏性、溶血性及血管刺激性試驗。

將肌苷與氯化鈉注射液以臨床用濃度(2mg/ml)的藥液給豚鼠致敏，0.5ml/只，隔天1次，連續3次，14天與21天后以致敏劑量的4倍(2ml/只)進行攻擊，未見異常反應，表明肌苷與氯化鈉注射液不誘發豚鼠過敏反應。

將肌苷與氯化鈉注射液加入37℃恒溫的兔紅細胞懸液，連續觀察4h未出現溶血和聚集反應。

將肌苷與氯化鈉注射液以臨床用濃度(2mg/ml)及臨床用5倍濃度(10mg/ml)的給家兔靜脈注射，連續3天，經肉眼及組織病理學檢查，血管及周圍組織無異常發現，表明對血管無刺激性。

具體實施方式

下述實驗例和實施例用于進一步說明但不限于本發明。

實施例1：