[發明專利]羅氟司特N-氧化物的多晶型物、制備方法和藥物組合物

無效

• 申請號: 201210131424.2
• 申請日: 2012-05-02
• 公開（公告）號: CN103382177A
• 公開（公告）日: 2013-11-06
• 發明（設計）人: 孫宏斌;向左娟
• 申請（專利權）人: 中國藥科大學
• 主分類號: C07D213/75
• 分類號: C07D213/75;A61K31/44;A61P1/00;A61P3/10;A61P9/10;A61P11/00;A61P11/06;A61P25/16;A61P25/28;A61P37/02
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技術領域

本發明涉及藥物化合物的多晶型物，具體涉及羅氟司特N-氧化物及其一水合物的多晶型物，此外，本發明還涉及該多晶型物的制備方法及其藥物組合物。

背景技術

羅氟司特N-氧化物的化學名：N-(3，5-二氯-1-氧-吡啶-4-基)-3-環丙烷甲氧基-4-二氟甲氧基甲酰胺，它是羅氟司特在體內的代謝物。羅氟司特作為磷酸二酯酶4(PDE4)抑制劑是慢性阻塞性肺病(COPD)的治療藥物。羅氟司特N-氧化物和羅氟司特具有水平相當的PDE4抑制作用。

在生物體內，第二信使cAMP、cGMP分別由腺苷酸環化酶、鳥苷酸環化酶催化生成，調控著糖脂代謝、細胞增殖及分化、分泌作用、血管和呼吸道平滑肌的松弛及炎癥因子的釋放等廣泛的生物功能，磷酸二酯酶超家族則負責將他們降解為5’-AMP、5’-GMP，是環核苷酸唯一的細胞內水解酶。磷酸二酯酶4以cAMP(Km＝1-10μM)為底物，主要表達在腦組織、炎癥細胞、心臟組織和平滑肌。由于PDE4廣泛的存在于炎癥和免疫細胞，PDE4抑制劑具有免疫抑制和抗炎的作用，此外還具有神經保護的作用，因而成為治療哮喘、COPD、炎癥性腸病(IBD)、自身免疫疾病，以及與炎癥有關的阿爾茨海默病、帕金森病、中風、糖尿病等疾病的靶點。磷酸二酯酶4抑制劑通過抑制cAMP的降解從而激活cAMP結合蛋白蛋白激酶A(PKA)、環化核苷酸門控陽離子通道(CNG)、鳥苷酸交換因子(cAMP-GEFs或Epac)，其中PKA是最主要的效應蛋白。PKA激活后磷酸化抑制Raf-1、RhoA等蛋白，快速調節內皮細胞的通透性、白三烯B4從中性白細胞中的釋放、CD11b的表達等，此外PKA作用于cAMP反應元件結合蛋白(CREB)，抑制NF-κB信號。磷酸二酯酶4抑制劑通過對細胞粘附分子(L-selectin、α4β1?imegrines、CD11b/CD18、ICAM-1等)、趨化因子(IL-8、Eotaxin、MIP-1α等)、細胞增生、遷移、分化的抑制達到抗炎作用，如在淋巴細胞中，cAMP濃度升高會降低TNF-α、INF-γ、IL-2、IL-12、IL-2的表達，在粒細胞中降低IgE的產生和突發性氧化作用等，磷酸二酯酶4抑制劑還表現出抑制或促進細胞凋亡的作用，后者體現在白細胞上，為其用于治療白血病提供依據，其他的藥理作用還包括松弛呼吸道平滑肌、激活囊性纖維化跨膜通道調節因子介導的氯離子釋放。

中國申請專利CN1126468A(公開號)公開了一系列氟烷基取代的苯甲酰胺類化合物作為磷酸二酯酶4的抑制劑，其中包括由FDA在2011年批準上市的治療慢性阻塞性肺病(COPD)的化合物羅氟司特。慢性阻塞性肺病(COPD)特征為肺部氣流的慢性阻塞，影響正常呼吸，且不完全可逆，現有的治療方法有助于減緩病情發展，但一段時間之后會病情會逐漸惡化。COPD的臨床治療藥物主要包括：用于抗炎的吸入糖皮質激素(ICS)、擴張支氣管的短效/長效β2受體激動劑(SABA/LABA)和短效/長效毒蕈堿受體拮抗劑(SAMA/LAMA)。目前的糖皮質激素療法最大的弊端在于對糖皮質激素產生抵抗的病人無效，此外，糖皮質激素并不能治愈COPD病理過程中的炎癥反應。羅氟司特的上市代表了一種以抗炎為主導的治療COPD全新方法。然而，羅氟司特具有體重減輕、腸胃道、及精神類的副作用。

國際專利WO0190076公開了羅氟司特N-氧化物作為PDE4抑制劑的制備方法，并公開了在賽拉嗪和氯胺酮麻醉的大鼠實驗中，羅氟司特N-氧化物較羅氟司特對麻醉時間的抑制率低，還公開了羅氟司特N-氧化物透過血腦屏障的比例更低，說明其作為PDE4抑制劑在減小嘔吐(PDE4抑制劑典型的副作用)和精神副作用方面比羅氟司特更具優勢。因此，羅氟司特N-氧化物作為PDE4抑制劑，可成為COPD及哮喘、炎癥性腸病(IBD)、自身免疫疾病、阿爾茨海默病、帕金森病、中風、糖尿病等疾病的候選藥物。

物質的晶型是物質存在狀態的形式，對于有多晶型的化合物而言，不同的多晶型具有不同的理化性質，如熔點、化學穩定性、表觀溶解度、溶解速率、光學和機械性質、蒸汽壓、密度等。對于有成藥潛力的化合物，這些性質可以直接影響此化合物作為原料藥和制劑的處理或生產，并且會影響制劑的穩定性、溶解度和生物利用度。

國際專利WO0190076雖然報道了羅氟司特N-氧化物的制備方法，但相關的晶型研究未見描述。總之，對羅氟司特N-氧化物的晶型研究，對挖掘該化合物作為PDE4抑制劑的成藥潛力有重要意義。

發明內容