[發明專利]鹽酸帕唑帕尼的中間體的制備方法

有效

• 申請號: 201210131004.4
• 申請日: 2012-04-28
• 公開（公告）號: CN103373989A
• 公開（公告）日: 2013-10-30
• 發明（設計）人: 楊欣;唐家鄧;岑均達
• 申請（專利權）人: 上海醫藥工業研究院;中國醫藥工業研究總院
• 主分類號: C07D403/12
• 分類號: C07D403/12;C07D231/56
• 代理公司: 上海智信專利代理有限公司 31002
• 代理人: 朱水平;鐘華

技術領域

本發明具體的涉及鹽酸帕唑帕尼的中間體的制備方法。

背景技術

鹽酸帕唑帕尼，即化學名為5-[[4-[(2，3-二甲基-2H-吲唑-6-基)甲胺基]嘧啶-2-基]氨基]-2-甲基苯磺酰胺鹽酸鹽，是第二代多靶點酪氨酸酶抑制劑。由英國GlaxoSmithKline公司研發，2009年10月獲美國FDA批準上市，臨床用于治療晚期腎癌。2，3-二甲基-N-(2-氯嘧啶-4-基)-N-甲基-2H-吲唑-6-胺為制備鹽酸帕唑帕尼的關鍵中間體，其與2-甲基-5-氨基苯磺酰胺縮合、成鹽即可得鹽酸帕唑帕尼。

專利WO02059110、WO03106416、WO2007064752、WO2009062658描述了由式II制備如式I所示的化合物，該方法可用下面的路線說明：

在第二步反應中，文獻和專利中公開的方法是用碘甲烷作為N甲基化試劑，在大量生產中，碘甲烷具有一定的危險性和較低的可操作性，而且還使用了價格昂貴的碳酸銫。

發明內容

本發明所要解決的技術問題是提供了一種與現有技術完全不同的鹽酸帕唑帕尼的中間體的制備方法。本發明的制備方法原料價廉易得，操作方便，產物收率高，適于工業化大規模生產。

本發明提供了一種如式I所示的鹽酸帕唑帕尼的中間體(2，3-二甲基-N-(2-氯嘧啶-4-基)-N-甲基-2H-吲唑-6-胺)的制備方法，其包含下列步驟：有機溶劑中，在堿的作用下，將化合物III和2，4-二氯嘧啶進行親核取代反應，即可，其中，反應溫度為0～160℃；

其中，所述的親核取代反應的方法和條件均可本領域此類反應的常規方法和條件，本發明特別優選下述方法和條件：

所述的有機溶劑較佳的為甲醇、乙醇、丙醇、異丙醇、丙酮、乙酸乙酯、四氫呋喃、二氯甲烷、氯仿、DMF(N，N-二甲基甲酰胺)、DMSO(二甲亞砜)和乙腈中的一種或多種，更佳的為乙醇和四氫呋喃的混合溶劑，或者甲醇和四氫呋喃的混合溶劑。有機溶劑的用量無特別限制，其與化合物III的體積質量比較佳的為5～50ml/g。

所述的堿較佳的為碳酸氫鈉、碳酸氫鉀、碳酸鈉、碳酸鉀、碳酸銫、三乙胺、吡啶、叔丁醇鉀、叔丁醇鉀和鈉氫中的一種或多種，更佳的為碳酸氫鈉和/或碳酸氫鉀。所述的堿與化合物III的摩爾比較佳的為0.1∶1～10∶1，更佳的為1∶1~4∶1。

所述的2，4-二氯嘧啶與化合物III的摩爾比較佳的為1∶1～10∶1，更佳的為1∶1～6∶1。

所述的反應溫度較佳的為50～100℃。所述的式III和2，4-二氯嘧啶的反應時間可以檢測反應完全為止，可為1～30h，更佳的為2～20h。

本發明中，所述的化合物III可由下列方法制得：

步驟(1)：質子性溶劑中，在堿金屬的作用下，將化合物II和多聚甲醛進行氨基的甲基化反應，即可；

步驟(2)：將步驟(1)得到的物質和還原劑進行還原反應，即可；

步驟(1)中，較佳的，將堿金屬全溶于質子性溶劑后，加入化合物II，再加入多聚甲醛進行縮合反應，即可。

步驟(1)中，所述的質子性溶劑較佳的為甲醇、乙醇、異丙醇和丁醇中的一種或多種，更佳的為甲醇和/或乙醇。質子性溶劑與化合物II的體積質量比較佳的為5～50ml/g。所述的堿金屬較佳的為鈉、鉀和鎂中的一種或者多種。堿金屬與化合物II的摩爾比較佳的為1∶1～20∶1，更佳的為1∶1～6∶1。所述的多聚甲醛可以多聚甲醛的質子性溶劑的懸濁液形式參與反應，該質子性溶劑的定義同前所述，但在使用時，具體種類可與前述的質子性溶劑的具體種類不同。多聚甲醛與化合物II的摩爾比較佳的為1∶1～10∶1，更佳的為1∶1～4∶1。所述的甲基化反應的溫度較佳的為0～100℃，更佳的為20～50℃。所述的甲基化反應的時間可以檢測反應完成為止，一般為0～10h，較佳的為3～8h。

步驟(2)中，所述的還原劑較佳的為硼氫化鈉、四氫鋰鋁、甲酸銨、甲酸和氫氣中的一種或者多種，更佳的為硼氫化鈉和/或四氫鋰鋁。所述的還原劑與化合物II的摩爾比較佳的為0.1∶1～10∶1，更佳的為1∶1～4∶1。還原反應的溫度較佳的為0～100℃，更佳的為50～100℃。所述的還原反應的時間可以檢測反應完全為止，一般為0～10h，較佳的為1～5h。

本發明中，制備化合物I的反應路線較佳的如下所示：

在不違背本領域常識的基礎上，上述各優選條件，可任意組合，即得本發明各較佳實例。