[發明專利]一種喹唑啉類分子靶向藥物組合物

無效

• 申請號: 201210130265.4
• 申請日: 2012-04-27
• 公開（公告）號: CN103372212A
• 公開（公告）日: 2013-10-30
• 發明（設計）人: 李亞平;陳伶俐;樊繼濤;顧王文;張志文
• 申請（專利權）人: 中國科學院上海藥物研究所
• 主分類號: A61K45/00
• 分類號: A61K45/00;A61K31/5377;A61K31/517;A61K47/28;A61K47/34;A61K9/127;A61P35/00
• 代理公司: 北京金信立方知識產權代理有限公司 11225
• 代理人: 朱梅;劉曄

技術領域

本發明涉及藥物制劑領域，具體涉及一種喹唑啉類分子靶向藥物組合物，更具體涉及一種包含喹唑啉類藥物、磷脂、膽固醇、長循環材料和附加劑的分子靶向藥物組合物，以及該藥物組合物的制備方法。

背景技術

惡性腫瘤的發病率在我國正在呈逐年遞增的態勢。雖然手術切除仍然是治療的主要手段，但是，對于晚期病人，往往需要化療治療或預防遠端轉移。傳統的化療藥物為細胞毒類藥物，對于正常的組織，如消化道粘膜、骨髓等增生也比較活躍的細胞也有很強的殺滅作用，因此會造成患者嘔吐、腹瀉、白細胞減少、骨髓抑制等副作用，嚴重者會影響化療的進行，甚至終止化療。

1971年SudenFollman發現在鼠的角膜上種植1個腫瘤10天后周圍有血管長入，繼而腫瘤迅速長大。如將這些血管無論用機械或化學方法阻斷，使腫瘤得不到血液供應，腫瘤生長停頓，腫瘤即萎縮。這一現象給人們提供了2個信息：一是腫瘤生長發展必須依賴有良好的血液供應；二是在原本沒有血管的角膜上腫瘤周圍會出現大量新生血管，表明腫瘤必然會產生一種促使血管形成的物質，稱為血管生成因子(vascular?endothelial?growth?factor，VEGF)。因而提出了“饑餓療法”，即讓腫瘤得不到血供營養而死亡，并尋找能夠抑制、對抗或阻礙血管生長的物質，并于1994年得到了第1個抑制血管生成的物質稱為“Angiostatin”。在2004年美國FDA官員McClellan提出的分子靶向治療(Targeted?cancer?therapy)已成為除外科手術、放射和化療外的第四種治療腫瘤的方法。

分子靶向藥物是針對影響腫瘤細胞內的信號傳導、細胞周期的調控、細胞凋亡的誘導、血管生成以及細胞與胞外基質的相互作用的某一個蛋白質的分子，一個核苷酸的片段，或者一個基因產物而設計的。這些物質對腫瘤細胞有高度特異性，對正常組織損傷較輕。目前，分子靶向治療的藥物靶點主要包括蛋白酪氨酸激酶、芳香胺酶、拓撲異構酶、細胞周期和凋亡調節因子、法尼基轉移酶(FTase)等。分子靶向藥物可分為大分子的單克隆抗體和小分子化合物。

本發明主要涉及的是喹唑啉類小分子化合物的分子靶向藥物。這類化合物是小分子酪氨酸激酶抑制劑，它的藥理作用是通過抑制酪氨酸胞內區特異的受體酪氨酸殘基磷酸化，從而抑制下游的信號轉導通路。酪氨酸激酶是一類具有酪氨酸激酶活性的蛋白質，能催化ATP上的磷酸基轉移到許多重要蛋白質的酪氨酸殘基上，使其發生磷酸化。分子靶向藥物能抑制這種過程的發生，進而誘導腫瘤細胞的凋亡。這些小分子化合物包括吉非替尼、埃羅替尼和拉帕替尼。結構式分別如下所示：

吉非替尼的結構式為

埃羅替尼的結構式為

拉帕替尼的結構式為

但是，在目前的臨床應用中，這些藥物仍然存在許多缺點，這類藥物單獨給藥時，半衰期短，因此需要頻繁給藥。盡管作為分子靶向藥物，這些藥物具有一定的抗腫瘤作用，但是其抗腫瘤作用還是不能令人滿意，離人們的預期還有一段距離。所以，需要尋找一種有效的制劑，可以在不增加藥物劑量的情況下，延長藥物在血循環中的時間，同時增強藥物對腫瘤細胞的作用，從而使得這類分子靶向藥物發揮更大的作用。

發明內容

針對現有技術中存在的問題，本發明人進行了廣泛深入的研究，最終完成了本發明。

因此，本發明的一個目的是提供一種喹唑啉類分子靶向藥物組合物，該藥物組合物包含喹唑啉類藥物、磷脂、膽固醇、長循環材料和附加劑。

本發明的另一個目的是提供上述喹唑啉類分子靶向藥物組合物的制備方法。

本發明的又一個目的是提供一種喹唑啉類藥物制劑，其包含上述喹唑啉類分子靶向藥物組合物，所述喹唑啉類藥物制劑為喹唑啉類藥物注射劑或喹唑啉類藥物口服制劑。

根據本發明的一個目的，本發明提供的喹唑啉類分子靶向藥物組合物包含：基于1重量份的喹唑啉類藥物，

磷脂：??????5～45重量份，優選15～25重量份

膽固醇：????1～20重量份，優選10～20重量份

長循環材料：5～30重量份，優選15～20重量份

附加劑：????1～45重量份，優選5～25重量份。

其中，所述喹唑啉類分子靶向藥物包括吉非替尼、埃羅替尼、拉帕替尼或其混合物。

所述磷脂包括大豆磷脂、卵磷脂或其混合物。