[發(fā)明專利]大環(huán)多晶型物，包含這類多晶型物的組合物及其使用和制備方法

無效

• 申請?zhí)枺?/td>: 201210128830.3
• 申請日: 2008-01-22
• 公開（公告）號(hào): CN102746353A
• 公開（公告）日: 2012-10-24
• 發(fā)明（設(shè)計(jì)）人: 邱友宏;T·M·謝;A·羅梅羅;市川幸孝;許友恭
• 申請（專利權(quán)）人: 浩鼎生技公司
• 主分類號(hào): C07H17/08
• 分類號(hào): C07H17/08;C07H1/06;A61K31/7048;A61P31/04;A61P1/00
• 代理公司: 北京市中咨律師事務(wù)所 11247
• 代理人: 黃革生;林柏楠

本申請是中國專利申請200880009132.3的分案申請，原申請的申請日是2008年1月22日，發(fā)明名稱是“大環(huán)多晶型物，包含這類多晶型物的組合物及其使用和制備方法”。?

1.相關(guān)申請

本申請要求2007年7月31日提交的美國專利申請?zhí)?1/831,886和2007年1月22日提交的美國臨時(shí)專利申請?zhí)?0/881,950的權(quán)益，將這些文獻(xiàn)各自披露的完整內(nèi)容引入本文作為參考。?

2.發(fā)明領(lǐng)域?

本發(fā)明包括展示出廣譜抗生素活性的化合物的新的形式，尤其是這類化合物的晶體的多晶型和非晶型，包含這類化合物的這類晶體多晶型和非晶型的組合物，其制備方法和用途。本發(fā)明的化合物和組合物用于制藥工業(yè)，例如用于治療或預(yù)防與使用抗生素、化療或抗病毒療法相關(guān)的疾病或障礙，包括，但不限于結(jié)腸炎，例如假膜性結(jié)腸炎；抗生素相關(guān)性腹瀉；和因難辨梭菌(Clostridium?difficile)(″C.difficile″)、產(chǎn)氣莢膜梭菌(″C.perfringens″)、葡萄球菌屬(Staphylococcus)種類，例如甲氧西林-抗性葡萄球菌屬或包括萬古霉素-抗性腸球菌屬的腸球菌屬(Enterococcus)造成的感染。?

3.發(fā)明背景?

抗生素相關(guān)性腹瀉(″AAD″)疾病因產(chǎn)生毒素的難辨梭菌、包括抗甲氧西林金黃色葡萄球菌(″MRSA″)的金黃色葡萄球菌(Staphylococcus?aureus)(″S.aureus″)和產(chǎn)氣莢膜梭菌的菌株導(dǎo)致。AAD代表了對醫(yī)療保健系統(tǒng)的巨大經(jīng)濟(jì)負(fù)擔(dān)，僅在美國保守地估計(jì)每年醫(yī)院費(fèi)用超過30-60億美元。?

AAD為醫(yī)院和長期醫(yī)療機(jī)構(gòu)的顯著問題。難辨梭菌為醫(yī)院環(huán)境中AAD的主要原因，約占AAD病例的20％，并且大部分病例為抗生素相關(guān)性結(jié)?腸炎(″AAC″)。難辨梭菌相關(guān)性腹瀉(″CDAD″)的發(fā)病率上升歸因于頻繁對住院患者開具廣譜抗生素處方。?

臺(tái)勾霉素為一族最初分離自桔橙指孢囊菌(Dactylosporangium?aurantiacum)發(fā)酵肉湯的18元大環(huán)內(nèi)酯類抗生素。臺(tái)勾霉素為有效性的革蘭氏陽性抗生素，特別地，尤其是臺(tái)勾霉素B表現(xiàn)出對各種細(xì)菌病原體且特別是對革蘭氏陽性細(xì)菌難辨梭菌的活性(Antimicrob.Agents?Chemother.，1991，1108-1111)。用合適的溶劑純化臺(tái)勾霉素，其中臺(tái)勾霉素B表現(xiàn)出143-145℃的熔點(diǎn)(例如，參見J.E.Hochlowski等，J.Antibiotics，vol.XL，no.5，第575-588頁(1987))。?

化合物的多晶型特性在藥學(xué)和藥理學(xué)方面可以具有決定性的重要性。作為定義，多晶型物為作為晶格中的分子排序結(jié)果而具有不同物理特性的相同分子的晶體。由多晶型物表現(xiàn)出的物理特性上的差異影響藥物參數(shù)，諸如儲(chǔ)存穩(wěn)定性、可壓縮性和密度(在制劑和產(chǎn)品生產(chǎn)中重要的)和溶出速率(在測定生物利用度方面的重要因素)。穩(wěn)定性上的差異可以因化學(xué)反應(yīng)性改變(例如差別氧化，使得劑型在由一種多晶型物組成時(shí)比由另一種多晶型物組成時(shí)更為快速地變色)或機(jī)械改變(例如片劑在儲(chǔ)存時(shí)碎裂，因?yàn)閯?dòng)力學(xué)有利的多晶型物轉(zhuǎn)化成熱力學(xué)更穩(wěn)定的多晶型物)或它們兩者(例如一種多晶型物的片劑對高濕度下的崩解更為敏感)所致。作為溶解度/溶出度差異的結(jié)果，在極端情況下，某些多晶形轉(zhuǎn)變可以導(dǎo)致功效缺乏，或在另一種極端情況下，可能產(chǎn)生毒性。此外，晶體的物理特性在加工上是重要的：例如，一種多晶型物更可能形成溶劑合物或可能難以過濾并且洗滌掉雜質(zhì)(即顆粒形狀和粒度分布在一種多晶型物與另一種多晶型物之間可能不同)。?

藥物化合物各自具有最佳的治療血藥濃度和致死濃度。化合物的生物利用度決定獲得理想血中濃度所必需的藥物的劑量規(guī)格。如果藥物作為在生物利用度方面不同的兩種或多種多晶型物結(jié)晶，那么最佳劑量取決于制劑中存在的多晶型物。某些藥物在治療濃度與致死濃度之間表現(xiàn)出狹窄的范圍。因此，因醫(yī)療和經(jīng)濟(jì)原因而生產(chǎn)和銷售熱力學(xué)穩(wěn)定性的多晶型物，?基本上無其它動(dòng)力學(xué)有利的或不利的多晶型物形式的藥物變得具有重要性。?

因此，對研發(fā)在治療或預(yù)防與細(xì)菌病原體相關(guān)的障礙上有效的安全而有效的藥物多晶型物存在明顯需求。本發(fā)明人已經(jīng)鑒定了表現(xiàn)出廣譜抗生素活性的18元大環(huán)內(nèi)酯化合物的新的晶型和非晶型。?

4.發(fā)明概述?