[發明專利]地諾前列酮的一種綠色合成方法

無效

• 申請號: 201210128820.X
• 申請日: 2012-04-27
• 公開（公告）號: CN103373947A
• 公開（公告）日: 2013-10-30
• 發明（設計）人: 敬炳文;錢海書;趙正達
• 申請（專利權）人: 張家港九木科技有限公司
• 主分類號: C07C405/00
• 分類號: C07C405/00
• 代理公司: 暫無信息
• 代理人: 暫無信息

技術領域：

本發明屬于醫藥技術領域，涉及地諾前列酮(PGE2)的制備方法。?

技術背景：

前列腺素(prostaglandin，PG)是由存在于動物和人體中的一類不飽和脂肪酸組成的具有多種生理作用的活性物質。最早發現存在于人的精液中，當時以為這一物質是由前列腺釋放的，因而定名為前列腺素?，F已證明精液中的前列腺素主要來自精囊，全身許多組織細胞都能產生前列腺素。前列腺素(PG)在體內由花生四烯酸所合成，結構為一個五環和兩條側鏈構成的20碳不飽和脂肪酸。按其結構，前列腺素分為A、B、C、D、E、F、G、H、I等類型。前列腺素的作用極為廣泛和復雜，各類型的前列腺素對不同的細胞可產生完全不同的作用。例如PGE能擴張血管，增加器官血流量，降低外周阻力，并有排鈉作用，從而使血壓下降；而PGF作用比較復雜，可使兔、貓血壓下降，卻又使大鼠、狗的血壓升高。PGE使支氣管平滑肌舒張，降低通氣阻力；而PGF卻使支氣管平滑肌收縮。PGE和PGF對胃液的分泌都有很強的抑制作用；但對胃腸平滑肌卻增強其收縮。它們還能使妊娠子宮平滑肌收縮。此外，PG對于排卵，黃體生成和萎縮，卵和精子的運輸等生殖功能也有密切關系。?

前列腺素E2(PGE2)也稱地諾前列酮(Dinoprostone)，對各期妊娠子宮均有收縮作用，且比較溫和。對子宮頸有轉化及擴張作用，可用于中期妊娠引產、足月妊娠引產和治療性流產，對妊娠毒血癥(先兆子癇、高血壓)、妊娠合并腎疾患者、過期妊娠、死胎不下、水泡狀胎塊、羊膜早破、高齡初產婦均可應用。?

由于前列腺素具有多種極其重要的生理作用，因此前列腺素的合成一直是化學和藥物學的重要研究領域。早期E類前列腺素(PGE)是直接從生物體中提取的，但產量極為有限，這給前列腺素的研究帶來了極大的困難。為了獲得用于生物活性及臨床研究所需的大量前列腺素，科學家們開發出了多種化學合成及生物合成方法。合成PGE的通常方法是?環戊酮衍生物與一鹵代烯烴或炔烴的金屬試劑偶聯反應后再經多步反應得到，如文獻J.Amer.Chem.Soc.，1969，5675-5677；J.Amer.Chem.Soc.，1970，2586；Tetrahedron?Letters，1970，307；Tetrahedron?Letters，1986，2199-2203(E.J.Corey等)、Chemical?Communication?1969，304-305；J.Amer.Chem.Soc.，1968，5895-5896(W.P.Schneider等)、J.Amer.Chem.Soc.，1975，865-874(Charles?J.Sih等)及美國專利US5618959，US4031129，US4149007，US4474979等報道了類似的合成方法。合成PGE的另一種常用方法就是將其它的前列腺素衍生轉化成PGE類前列腺素，如美國專利US3912725將前列腺素A轉變成前列腺素E的方法。同時前列腺素E也可從前列腺素F轉變而來，如美國專利US6403817B1報道了一種將PGF2a轉變成PGE2的方法。該方法是將PGF2a中11，15位的羥基用三乙基硅基保護，接著用六價鉻試劑如三氧化鉻(CrO₃)、氯鉻酸吡啶嗡鹽(PCC)、重鉻酸吡啶鹽(PDC)或活化的二甲亞砜(Swern試劑、Corey-Kim試劑)氧化未保護的9位羥基成酮而得到PGE2。美國專利US3892792、捷克專利CS265733B1、J.C.S.CHEM.COMM.，1972，1120-1121(Ernest?W.Yankee等)、J.Amer.Chem.Soc.，1969，5675-5677(E.J.Corey等)等文獻中也報道了類似的方法。?

目前基于鉻酸氧化PGF2生產PGE2然后再去保護的方法，重結晶后所得PGE2的平均收率只有15％左右。該方法在目前生產地諾前列酮的工藝過程中遇到許多問題，比如：?

1)、使用有毒的且環境污染嚴重的三氧化鉻及類似物?

2)、多次活性炭處理及過濾?

3)、提取時由于兩相顏色均很深難以觀察?

4)、生產周期長?

5)、多次硅膠柱層析分離?

6)、使用乙醚為重結晶溶劑?

用二甲亞砜/草酰氯氧化的Swern反應工藝不穩定、條件苛刻需要在很低溫度下(-78℃)?進行，設備要求高、能耗大，不適合工業化生產。?

發明內容：