[發明專利]A型肉毒毒素的液態產品

無效

• 申請號: 201210127526.7
• 申請日: 2012-04-26
• 公開（公告）號: CN102793661A
• 公開（公告）日: 2012-11-28
• 發明（設計）人: 咸鐘旭
• 申請（專利權）人: 咸鐘旭
• 主分類號: A61K9/08
• 分類號: A61K9/08;A61K38/16;A61K47/26;A61P21/02;A61K31/167;A61K31/245;A61K31/445;A61K31/47
• 代理公司: 北京潤平知識產權代理有限公司 11283
• 代理人: 王浩然;周建秋

技術領域

本發明涉及A型肉毒毒素的液態產品和保存肉毒毒素效價的方法，更確切地說，涉及利用右旋糖溶液的A型肉毒毒素的新液態產品和保存A型肉毒毒素效價的方法。

肉毒毒素(botulinum?toxin)是肉毒桿菌(Clostridum?botulinum)病毒產生的一種蛋白質，非可逆地附在突觸前神經終端，以抑制神經接合部分泌乙醯膽堿，從而阻止肌肉的收縮，即起肌肉松弛的效果。另外，肌肉被露在毒素后2天之內在其外側開始造出附隨的無髓鞘神經分支，這些神經分支在肌肉纖維的周圍形成新的肌肉神經接合。

基于這個理由，為了保持理想的臨床效果，每隔3-6個月需要反復注射?；谶@些藥理性質，目前肉毒毒素的肌肉注射使用在各種神經肌肉疾病，且其應用范圍正在逐步擴大。

于免疫學上的特征，肉毒毒素存在八種(A，B，C1，C2，D，E，F，G)血清型(serotype)，據報道其中A型的效果最好，且本發明是涉及A型肉毒毒素的新液態產品和保存A型肉毒毒素效價的方法。

背境技術

肉毒毒素是人類知曉的最致命的自然生物學作用劑。肉毒毒素的定量注入，例如利用在以提供肌肉麻痹而治療過于敏感的骨骼肌為特征的神經肌肉性障礙，并以A型肉毒毒素治療的癥狀有面部痙攣、成人疾病痙攣性斜頸、肛裂、眼瞼痙攣、腦性麻痹、頸部肌張力異常、偏頭痛、斜視、顳顎關節障礙及各種肌肉痙攣等。近來使用在如皺紋、面部肌肉痙攣、收縮治療及面部整形等。

到現在為止，作為如皺紋、肌肉張力、偏頭痛、汗液分泌過多、以及上述癥狀等的各種臨床癥狀治療劑的現有肉毒毒素，尤其為了長時間保持A型肉毒毒素產品的保存期限，添加白蛋白或明膠等的穩定劑后以凍干粉的形態上市銷售。

然而，上述粉末形態的現有產品在臨床上必須以生理食鹽水加以稀釋后放入注射器才能使用。

因此，上述現有產品的使用不只麻煩，在以生理食鹽水稀釋的過程中發生污染和誤差的可能性高，并含有從人的血清中提取的白蛋白蛋白質或從牛中提取的明膠蛋白質而不能完全排除被愛滋病、瘋牛病等病毒交叉感染的可能性，此外，蛋白質的含量越是增加，發生抗體形成或過敏反應的可能性也隨著增加而在臨床對患者使用時，存在不能確保100％安全性的問題。

此外，使用上述現有產品時，必須以生理食鹽水稀釋，但因稀釋后其效價繼續減少(稀釋同時效價約減少50％)，必須在稀釋后4小時內使用，更是因效價不穩定而存在其治療結果不一致的問題。

而且，改進上述現有技術問題的技術已經揭示在韓國專利申請第10-2008-0049914號，但在上述韓國專利申請第10-2008-0049914號揭示的“改進肉毒毒素穩定性的藥物學液體構成”是由肉毒毒素、多乙氧基醚20(polysorbate?20)、及蛋氨酸、依需要選擇的異白氨酸組成，因其由多種成分組成，不只提高制造成本，且構成成分中還包含多乙氧基醚20環境荷爾蒙，由此確定實際產品很難上市。

發明內容

以解決上述現有技術問題，本發明的目的在于提供以右旋糖溶液為穩定劑及保存劑添加在A型肉毒毒素，使A型肉毒毒素的效價不會減少，且以100％的效價長期保存的方法。

本發明的另一目的是不以白蛋白或明膠蛋白質作為穩定劑而完全排除被病毒交叉感染的可能性。

此外，本發明的另一目的是提供不使用對人體有害的多乙氧基醚20環境荷爾蒙，而使用對人體無害的右旋糖溶液作為穩定劑及保存劑的A型肉毒毒素。

此外，本發明的另一目的是以右旋糖溶液作為天然防腐劑及穩定劑，使A型肉毒毒素在液態狀態下效價沒有任何減少，并在2-8℃低溫下可長期保管分銷促成商業化。

為了實現上述目的，本發明人經長久多次反復實驗，使用對人體無害的右旋糖溶液作為穩定劑及保存劑，并確認能使A型肉毒毒素的效價能長期保存不變，從而完成本發明。

本發明的主要特點是在A型肉毒毒素上添加右旋糖溶液。

在本發明的特點是用作穩定劑及保存劑的右旋糖溶液濃度是6-12％，較佳是8-10％。

根據本發明提供的A型肉毒毒素的液態產品是在A型肉毒毒素上添加右旋糖溶液，并以右旋糖溶液接觸含有上述A型肉毒毒素的容器內壁一邊慢慢添加，一邊混合溶解來制造的。

根據本發明提供的A型肉毒毒素的液態產品的特點是每A型肉毒毒素100unit含右旋糖溶液2-6ml，較佳是3～5ml。

根據本發明提供的A型肉毒毒素的液態產品的特點是在治療疾病時，為了緩和疼痛依需要可包含例如利多卡因、丁卡因、地布卡因、或普魯哌卡因(provacaine)等麻醉劑。