[發(fā)明專利]一種可用于麻醉劑的化合物

有效

• 申請?zhí)枺?/td>: 201210125805.X
• 申請日: 2012-04-26
• 公開（公告）號: CN102702126A
• 公開（公告）日: 2012-10-03
• 發(fā)明（設(shè)計(jì)）人: 陽慧;林靜
• 申請（專利權(quán)）人: 四川大學(xué)華西醫(yī)院
• 主分類號: C07D263/32
• 分類號: C07D263/32;A61K31/421;A61P23/00
• 代理公司: 成都蓉信三星專利事務(wù)所 51106
• 代理人: 楊春

技術(shù)領(lǐng)域

本發(fā)明涉及醫(yī)藥化學(xué)領(lǐng)域以及用于調(diào)節(jié)腦興奮的有機(jī)化合物的和方法。

背景技術(shù)

天然產(chǎn)生的神經(jīng)活性類固醇不適合作為鎮(zhèn)靜劑/安眠劑，因?yàn)樗鼈兊目诜锢枚炔患眩瑩?jù)推測是由于它們迅速的首過代謝導(dǎo)致的?(Hogenkamp.?D.?J.?等，?《醫(yī)藥化學(xué)雜志》?40:?61-72?(1997))。加入3?-取代產(chǎn)生了在動物體內(nèi)不顯示強(qiáng)口服活性的神經(jīng)活性類固醇，但它們通常會持續(xù)過長的時間以致無法作為有用的鎮(zhèn)靜劑/安眠劑。鎮(zhèn)靜劑/安眠劑在人體內(nèi)應(yīng)當(dāng)具有<5?小時的消除半衰期，以避免殘留的次日效應(yīng)和連續(xù)每晚給藥后的蓄積(Nicholson，A.?N.?《藥物》?31:164-176(1986))?。然而，我們已發(fā)現(xiàn)3?-甲氧基甲基-取代的類固醇在保持了其他3?-取代的神經(jīng)活性類固醇的口服活性的同時還具有使得它們能用作鎮(zhèn)靜劑/安眠劑和麻醉劑的持續(xù)作用時間。

Bolger等在美國專利5,232,917中公開一系列化合物，其中所述化合物帶有大量基團(tuán)。這些化合物記載可用于抗驚厥藥、鎮(zhèn)靜劑/安眠劑和麻醉劑。

國際公開的WO95/21617公開了一系列化合物，其也帶有大量基團(tuán)。這些化合物記載可用于抗驚厥藥、鎮(zhèn)靜劑/安眠劑和麻醉劑。

發(fā)明內(nèi)容

本發(fā)明目的在于提供一種可用于麻醉劑的有機(jī)化合物及其組合物。

所述可用于麻醉劑的有機(jī)化合物，其具有如下化學(xué)結(jié)構(gòu)式

??；

優(yōu)選地，其是晶體，所述晶體屬于斜方晶系，其空間群為P2₁，a=6.30??，b=7.90??，c=9.10??，β=89.5°，V=452.9??³；

所述的有機(jī)化合物和藥物上可接受的載體制備成可用于麻醉劑的組合物；

本發(fā)明的藥物組合物可以用能達(dá)到它們預(yù)定目的的任何一種方式給藥。例如，可以通過胃腸外、皮下、靜脈內(nèi)、肌內(nèi)、腹膜內(nèi)、經(jīng)皮或經(jīng)頰途徑給藥。另一方面，或者并行地，可以通過口服途徑給藥。給藥劑量將取決于接受者的年齡、健康狀況，和體重，并行治療的種類，如采有的話，治療頻率以及所需作用的性質(zhì)。

本發(fā)明的藥物組合物以自身已知的方式生產(chǎn)，例如利用常規(guī)的混合、制粒、制糖衣丸、溶解或冷凍干燥過程。于是，用于口服的藥物制劑可以這樣得到：將活性化合物，其可有利地微粉化，與團(tuán)體賦形劑混合。

可選地研磨所得混合物并對該顆粒混合物進(jìn)行加工，可選地，在加入了合適的助劑后進(jìn)行加工，從而得到片劑或糖衣丸芯。合適的賦形劑特別是：填充劑諸如糖類，例如乳糖或羔糖，甘露糖醇或山梨糖醇，纖維素制劑和/或磷酸鈣，例如磷酸三鈣或磷酸氫鈣，以及粘合劑諸如淀粉糊劑，使用例如玉米淀粉、小麥淀粉、稻米淀粉、馬鈴薯淀粉、明膠、西黃著膠、甲基纖維素、美圣丙甲基纖維素、數(shù)甲基纖維素納和/或聚乙烯吮咯炕嗣。如需要，可以加入崩解劑(諸如上述淀粉以及羧甲基淀粉、交聯(lián)聚乙烯吭咯炕翻、瓊脂或藻酸)或其鹽，諸如藻酸鉤。助劑尤其是流動調(diào)節(jié)劑和潤滑劑，例如二氧化硅、滑石、硬脂酸或其鹽，諸如硬脂酸候或硬脂酸鈣，和/或聚乙二醇。糖衣丸芯有合適的包衣，如果需要，該包衣是能抗胃液的。為此目的，可以使用濃縮糖溶液，它可可選地含有阿拉伯膠、滑石、聚乙烯吮咯炕嗣、聚乙二醇和/或二氧化鈦、漆溶液和適宜的有機(jī)溶劑或溶劑混合物。

為了生產(chǎn)抗胃液的包衣，使用合適的纖維素制劑(諸如乙酰纖維素鄰苯二甲酸醋或羥丙甲基纖維素鄰苯二甲酸醋)的溶液。例如，為了鑒別或?yàn)榱嗣枥L活性化合物劑量的聯(lián)合形式的特征，可以向片劑或糖衣丸芯包衣中加入染料或顏料。

?

具體實(shí)施方式

下面通過實(shí)施例對本發(fā)明作進(jìn)一步說明。應(yīng)該理解的是，本發(fā)明實(shí)施例所述制備方法僅僅是用于說明本發(fā)明，而不是對本發(fā)明的限制，在本發(fā)明的構(gòu)思前提下對本發(fā)明制備方法的簡單改進(jìn)都屬于本發(fā)明要求保護(hù)的范圍。

制備實(shí)施例1

合成步驟：

(1)2-氟-4-溴-芐基溴的合成?

在配有機(jī)械攪拌和回流冷凝管的反應(yīng)瓶中加入75.6g(0.4mol)2-氟-4溴甲苯和14.4g過氧化苯甲酰，攪拌下加熱至回流后，將71.2g(0.4mol)2-溴-2，5-吡咯二酮(NBS)于20分鐘內(nèi)分批加入反應(yīng)瓶，加熱回流2小時，反應(yīng)產(chǎn)率65％(GC)。?反應(yīng)液加碳酸鈉中和，濃縮，用工業(yè)無水乙醇(1g∶1mL)回流溶解，冷卻至-15℃進(jìn)行重結(jié)晶，純度約90％(GC)。多次重結(jié)晶后其純度＞99％。