[發明專利]3，６ -二羥基-22（27）亞胺基-4-呋喃甾烯及其制備方法與應用

有效

• 申請號: 201210123473.1
• 申請日: 2012-04-25
• 公開（公告）號: CN102643326A
• 公開（公告）日: 2012-08-22
• 發明（設計）人: 雷澤;何健飛;孔蘭芬
• 申請（專利權）人: 廣東固升醫藥科技有限公司
• 主分類號: C07J71/00
• 分類號: C07J71/00;A61K31/58;A61P35/00;A61P35/02;A61P1/00;A61P11/00
• 代理公司: 汕頭市高科專利事務所 44103
• 代理人: 唐瑞玉

技術領域

???本發明涉及一種化學生物技術領域，尤其涉及一種對澳洲茄胺進行結構修飾和優化得到的化合物，更具體是涉及一種對澳州茄胺5,?6位雙鍵的移位及其官能團轉化得到的化合物。本發明還涉及一種上述化合物的制備方法和在制備抗癌藥物中的應用。

背景技術

澳洲茄胺(如下結構式1)是十大抗癌中草藥之一的龍葵的主要抗癌活性成分澳洲茄堿（Solasonine）和澳洲茄邊堿（Solamargine）等甾體生物堿的苷元。由于澳洲茄胺和澳洲茄堿等具有的毒性和致畸性，限制了其在臨床上的應用，其中，5,?6位雙鍵的存在是致畸性產生的重要原因，大量的研究已經證實，結構修飾合成能降低其毒性及致畸性，并有可能獲得新的具有良好抗癌活性的衍生物。從已公開的文獻可以看出，澳洲茄胺的結構修飾主要集中在N-烷基化〔如下結構式2，Frederick?C.?J?Org?Chem,?1967,?32?(3):?792-797〕，?或還原5,?6?位雙鍵上（如下結構式3，Xiaoming?Zha,?Hongbin?Sun,?Jia?Hao,?et?al.?Chemistry&Biodiversity,?2007,?4:?25-31），而對5,?6位雙鍵的移位與官能團轉化，以及其產物的抗癌活性的研究至今尚未涉及。

發明內容

為解決以上存在的問題，本發明的目的是提供一種對澳洲茄胺的5,?6位雙鍵進行移位及其官能團轉化的化合物，該化合物具有較好的抗癌活性，尤其是抗人結腸癌細胞(HT-29)。

本發明的另一個目的是提供一種上述化合物的制備方法。

本發明的再一個目的是提供一種上述化合物在制備抗癌藥物中的應用。

本發明提供的對澳洲茄胺的5,?6位雙鍵進行移位及其官能團轉化的化合物，即3，６?-二羥基-22（27）亞胺基-4-呋喃甾烯，具有如下的結構特征：

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其中，3位或6位羥基的立體構型可以是α構型，也可以為β構型。

理化分析測定：該化合物的分子式是C₂₇H₄₃NO₃，分子量是429.64，外觀為白色固體，熔點是212.2-213.8?℃。

本發明的3、６?-二羥基-22（27）亞胺基-4-呋喃甾烯是以3β、16β-二乙酰氧基-26-氯-5-膽甾烯-22-酮為原料，通過3-乙酰基醇解、氯鉻酸吡啶載體試劑氧化、還原、胺環化及關環反應合成得到，具體包括如下步驟：

（1）?以3β,16β-二乙酰氧基-26-氯-5-膽甾烯-22-酮Ⅰ為原料，利用弱堿，在四氫呋喃和甲醇的混合液中進行選擇性酯水解，合成化合物3β-羥基-16β-乙酰氧基-26-氯-5-膽甾烯-22-酮Ⅱ；

（2）將上述化合物Ⅱ溶于無水CH₂Cl₂中，攪拌下分批加入氯鉻酸吡啶載體試劑，室溫攪拌反應24－25小時，反應完成后減壓脫溶劑，經柱層析純化得化合物16β-乙酰氧基-26-氯-4-膽甾烯-3,6,22-三酮Ⅲ，其中，化合物Ⅱ與氯鉻酸吡啶載體試劑的摩爾比為1:6；

（3）將上述化合物Ⅲ溶于由等體積的四氫呋喃與甲醇形成的混合液中，攪拌下緩慢加入NaBH₄，室溫攪拌反應4－5?小時，反應完成后加入冰水，經萃取、干燥、減壓脫溶劑后得化合物?3,6-二羥基-16β-乙酰氧基-26-氯-4-膽甾烯-22-酮Ⅳ的粗品；

（4）將上述化合物Ⅳ粗品和鄰苯二甲酰亞胺鉀溶于新制無水?N,N-二甲基甲酰胺中，在105℃油浴下攪拌，待反應物由乳白色變為淡黃色后停止加熱，冷卻后加入飽和食鹽水，抽濾并用冷水洗滌，所得固體烘干后經柱層析純化得化合物3,6-二羥基-16β-乙酰氧基-26-苯二甲酰亞胺基-4-膽甾烯-22-酮Ⅴ，其中，化合物Ⅳ與鄰苯二甲酰亞胺鉀的摩爾比為1:4;