[發(fā)明專利]吲哚-3-甲醛異丁酰腙類衍生物及其制備方法

無效

• 申請?zhí)枺?/td>: 201210122702.8
• 申請日: 2012-04-25
• 公開（公告）號: CN102627597A
• 公開（公告）日: 2012-08-08
• 發(fā)明（設(shè)計(jì)）人: 卜娟;段洪東;王興建;秦大偉;孟霞
• 申請（專利權(quán)）人: 山東輕工業(yè)學(xué)院
• 主分類號: C07D209/14
• 分類號: C07D209/14;A61P35/00
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技術(shù)領(lǐng)域

本發(fā)明涉及一類新的吲哚腙類衍生物及其制備方法，該衍生物具有優(yōu)良的抗癌活性。?

背景技術(shù)

惡性腫瘤嚴(yán)重威脅著人類的生命與健康。全世界每年死于惡性腫瘤的患者達(dá)數(shù)百萬之多，約占總死亡人數(shù)的1/4。惡性腫瘤的治療，是臨床醫(yī)學(xué)亟待解決的問題，也是生物醫(yī)學(xué)領(lǐng)域內(nèi)主要研究的課題之一。腫瘤的治療方法有手術(shù)治療、放射治療、光動力學(xué)治療、免疫治療、熱治療及藥物治療等，而藥物治療在腫瘤的綜合治療中占據(jù)很重要的地位。?

吲哚類化合物是一類雜環(huán)生物堿，具有顯著的生理活性。尤其是以吲哚-3-甲醛為母體的腙，表現(xiàn)出明顯的抗癌活性。此外，許多含C=N的席夫堿類化合物具有一定的抗菌、抗腫瘤等生物活性。近來，隨著長春堿、長春新堿等在癌癥治療上的應(yīng)用，這類化合物的抗腫瘤作用已普遍得到人們的關(guān)注，并對其進(jìn)行了大量研究與報(bào)道。1978年Wattenberg和Loub首次報(bào)道了吲哚-3-甲醇可以抑制多環(huán)芳烴誘導(dǎo)的大鼠腫瘤，隨后多項(xiàng)動物試驗(yàn)?zāi)Ｐ妥C實(shí)了吲哚-3-甲醇具有抑制自發(fā)形成的或由化學(xué)物質(zhì)誘導(dǎo)的癌癥的作用，人體實(shí)驗(yàn)也證實(shí)吲哚-3-甲醇的抗腫瘤功效。2009年戈暢等人研究了吲哚-3-甲醇的一種新衍生物I3C-6對人類宮頸癌HeLa細(xì)胞生長的影響，結(jié)果表明I3C-6可以抑制人類宮頸癌HeLa細(xì)胞的生長，這與其誘導(dǎo)的細(xì)胞凋亡、細(xì)胞周期抑制以及凋亡蛋白調(diào)節(jié)有關(guān)[基礎(chǔ)醫(yī)學(xué),?2009,?29(5),?838-842]。2010年Hanh?H.?Nguyen等人合成了一種吲哚-3-甲醇衍生物-1-芐基-吲哚-3-甲醇，該衍生物對乳腺癌細(xì)胞(MCF-7)和親代乳腺癌細(xì)胞(MDA-MB-231)的增殖抑制作用大約是吲哚-3-甲醇的1000倍[Chemico-Biological?Interactions,?2010,?186,?255–266]。2005年Huasheng?Ding等人合成了一系列5-甲氧基吲哚的衍生物，并對他們所合成的化合物進(jìn)行了抗癌實(shí)驗(yàn)，實(shí)驗(yàn)表明他們所合成的化合物對腫瘤具有一定的抑制作用[Bioorganic?&?Medicinal?Chemistry?Letters?,?2005,?15,?4799-4802]。2008年P(guān)alwinder?Singh等人合成了一系列氮取代吲哚類化合物，并經(jīng)過抗癌活性實(shí)驗(yàn)篩選出了兩種對環(huán)氧化酶-2(COX-2)具有高效選擇性的化合物，且這兩種化合物表現(xiàn)出明顯的抗癌活性[Bioorganic?&?Medicinal?Chemistry?Letters,?2008,?18,?85-89]。2009年李芳等人合成了一種氮取代吲哚類化合物-N-(噻唑-2-基)-[1-(4-氯芐基)吲哚-3-基]草酰胺，并通過MMT法評價了該化合物的體外抗腫瘤活性，結(jié)果表明該化合物具有較強(qiáng)的抗腫瘤活性[武警醫(yī)學(xué)院學(xué)報(bào),?2009,?18(4),?271-273]。?

人們對于吲哚類抗腫瘤藥物的研究取得了很大的進(jìn)展，合成了一系列具有良好抗癌活性的吲哚類藥物。但是關(guān)于其臨床應(yīng)用仍存在許多缺陷，如腫瘤靜止期細(xì)胞對藥物不敏感，停藥后，腫瘤靜止期細(xì)胞重新進(jìn)入增殖周期，引起腫瘤復(fù)發(fā)，腫瘤細(xì)胞易產(chǎn)生耐藥性等。為克服這些缺陷，把具有抗癌活性的基團(tuán)如-OCH3、-C=N-NH-C=O等通過化學(xué)反應(yīng)全部或部分引入到吲哚的適當(dāng)位置，得到一類含有多官能團(tuán)的吲哚類化合物，這些化合物具有優(yōu)良的抗癌活性。?

發(fā)明內(nèi)容

本發(fā)明的目的是針對現(xiàn)有技術(shù)的不足，提供一類新的吲哚腙類衍生物，該類化合物具有良好的抗腫瘤性能，且該工藝具有成本低、操作簡便、條件溫和、產(chǎn)率高的優(yōu)點(diǎn)。?

本發(fā)明的另一目的是提供所述吲哚腙類衍生物的制備方法。?

本發(fā)明的另一目的是提供所述吲哚腙類衍生物的應(yīng)用。?

為了實(shí)現(xiàn)這樣的目的，本發(fā)明的技術(shù)方案中采用N-取代基-5-取代基-3-甲醛和異丁酰肼為原料，得到了一系列吲哚腙類衍生物。?

本發(fā)明是通過如下措施來實(shí)現(xiàn)的：?

本發(fā)明涉及的吲哚腙類衍生物，其化學(xué)結(jié)構(gòu)通式如下：

其中R₁為OCH₃、COOCH₃、F、Br、Cl或OH；R₂為H、CH₂CH₂OH或CH₂CH₂CH₂OH。

?本發(fā)明制備式I化合物的反應(yīng)原理如下：?