[發明專利]紫草寧苯氧羧酸酯類衍生物及其合成方法和應用

有效

• 申請號: 201210122226.X
• 申請日: 2012-04-24
• 公開（公告）號: CN102659593A
• 公開（公告）日: 2012-09-12
• 發明（設計）人: 王小明;楊永華;劉洪昌;石婧;孔文堯;郭靖;黃守程;劉靜;孔令如;張培培
• 申請（專利權）人: 南京大學
• 主分類號: C07C69/708
• 分類號: C07C69/708;C07C67/08;A61K31/222;A61P35/00
• 代理公司: 南京知識律師事務所 32207
• 代理人: 胡錫瑜

一：技術領域

本發明屬于化學制藥技術領域，具體涉及一種紫草寧苯氧羧酸酯類衍生物的制備及其在腫瘤抑制方面的應用。

二：背景技術

紫草寧具有殺菌、消炎、抗氧化及腫瘤抑制活性。近年來研究表明，它作為先導物在抑制腫瘤活性的功能分子研究方面具有很大潛力。但是，在后續研究中發現紫草寧存在溶解性、細胞毒性等缺點。

Yang?Fan等于2006年在《International?Journal?of?Cancer》第119期第1184-1193頁發表的SH-7，A?New?Synthesized?Shikonin?Derivative，Exerting?Its?Potent?Anti-tumor?Activities?as?a?Topoisomerase?Inhibitor(SH-7，一個新的合成得到的紫草寧衍生物，作為拓撲異構酶發揮其有效的抗癌活性)文章表明，以紫草寧骨架進行修飾的紫草寧衍生物對拓撲異構酶的抑制作用明顯強于紫草寧，同時該衍生物能夠抑制體外培養的腫瘤細胞S-180，SMMC-7721，BEL-7402以及PC-3四株癌細胞的生長，這一結果顯示出了紫草寧酯類衍生物在腫瘤抑制方面具有很好的活性，可作進一步的研究。陸群等制備了系列紫草寧衍生物(一類萘茜衍生物及其制備方法和用途，CN?1199931)，經藥理實驗證實，該類化合物可作為端粒酶抑制劑而發揮其功能，該系列化合物可有效抑制端粒酶的活性，進而抑制腫瘤細胞生長和增殖，在腫瘤藥物開發方面有很好的前景，其中SH-12為苯氧乙酰基紫草寧酯類衍生物。

Stoner?E.J.等人于1999年在《Organic?Process?Research?&?Development》第3期第145-148頁發表的Synthesis?of?ABT-378，an?HIV?Protease?Inhibitor?andidate：Avoiding?the?Use?of?Carbodiimides?in?a?Difficult?Peptide?Coupling?(洛匹那韋的合成，一種抗HIV蛋白酶抑制劑的潛在藥物：避免使用多肽偶聯條件下的碳二亞胺)文章表明，通過對第一代抗蛋白酶抑制劑有效藥物利托那韋的定向改造(將利托那韋左側鏈的噻唑乙酸換成2，6-二甲基苯氧乙酸)，成功獲得了新一代抗HIV潛力巨大的明星藥物洛匹那韋。2002年，Sham?H.L.等人在《Bioorganic&?Medicinal?Chemistry?Letters》第12期第3101-3103頁發表的文章驗證了洛匹那韋對HIV蛋白酶的抑制率和在MT-4細胞中的抗病毒活性。其中，對于HIV蛋白酶的抑制率達到了93％；抗病毒EC50值達到了0.10uM，細胞毒性IC50值達到了17.8uM。正是苯氧羧酸結構在藥物中發揮著重要的功能，因此，我們將含有苯氧羧酸的結構分子引入到紫草寧的支鏈羥基上，并通過腫瘤細胞活性驗證該類功能分子具有顯著的腫瘤細胞抑制活性。

三：發明內容

本發明以紫草寧為起始原料，通過半合成獲得一類新穎苯氧羧酸紫草寧酯類衍生物。抗腫瘤活性表明，該類衍生物對腫瘤細胞株A875、HepG2、HeLa具有明顯的抑制活性，其中在A875細胞活性結果中，2-苯氧丁酸紫草寧酯活性最優，IC₅₀值達到了0.963μmol/mL；在HepG2細胞活性結果中，3-甲基苯氧乙酸紫草寧酯活性最好，IC₅₀值達到了0.282μmol/mL；在HeLa細胞活性結果中，4-苯氧基苯乙酸紫草寧酯活性最佳，IC₅₀值達到了4.314μmol/mL

本發明需要解決的問題是提供一類紫草寧苯氧羧酸酯類衍生物及其制備方法和在腫瘤抑制中的應用。

本發明的紫草寧酯類衍生物結構通式如式I所示：

式I中的R₁所代表的基團分別為下列各項之一：

(1)、式I中R₁為苯氧乙酸基；

(2)、式I中R₁為3-氯苯氧乙酸基；

(3)、式I中R₁為4-異丙基苯氧乙酸基；

(4)、式I中R₁為2，5-二甲基苯氧乙酸基；

(5)、式I中R₁為鄰氯苯氧乙酸基；

(6)、式I中R₁為對氟苯氧乙酸基；

(7)、式I中R₁為對叔丁基苯氧乙酸基；