[發(fā)明專利]替加環(huán)素的新晶型及其制備方法

無效

• 申請?zhí)枺?/td>: 201210122128.6
• 申請日: 2012-04-24
• 公開（公告）號: CN102766069A
• 公開（公告）日: 2012-11-07
• 發(fā)明（設(shè)計）人: 徐士偉;楊寶海;呂愛鋒
• 申請（專利權(quán)）人: 江蘇豪森醫(yī)藥集團(tuán)有限公司;江蘇豪森醫(yī)藥研究院有限公司
• 主分類號: C07C237/26
• 分類號: C07C237/26;C07C231/00
• 代理公司: 北京戈程知識產(chǎn)權(quán)代理有限公司 11314
• 代理人: 程偉

技術(shù)領(lǐng)域

本發(fā)明涉及(4S，4aS，5aR，12aS)-4，7-雙(二甲氨基)-9-[(叔丁基氨基)乙酰胺基]-3，10，12，12a-四羥基-1，11-二氧代-1，4，4a，5，5a，6，11，12a-八氫并四苯-2-甲酰胺的新晶型，及其制備方法。

背景技術(shù)

替加環(huán)素是Wyeth公司開發(fā)的新一代四環(huán)素類藥物，有多篇晶型專利，主要由Wyeth、Teva和Sandoz?AG三家公司申請，有十多種晶型被保護(hù)，其中Wyeth公司的專利CN101248038保護(hù)了I～V型五種晶型。

但是，現(xiàn)有文獻(xiàn)中公開的晶型存在溶解性、引濕性、穩(wěn)定性均表現(xiàn)不佳的問題，不適于藥物的制備。

發(fā)明內(nèi)容

本發(fā)明的目的在于提供結(jié)構(gòu)為式(1)的替加環(huán)素的新晶型。

其中，

式(1)化合物為晶型A：

其在衍射角2θ為(a)9.4°、(b)9.6°、(c)17.7°、(d)21.4°處顯示X-射線衍射峰。

其在衍射角2θ為(a)9.4°處顯示X-射線衍射峰，所述峰具有的譜線相對強(qiáng)度為99；在衍射角2θ為(b)9.6°處顯示X-射線衍射峰，所述峰具有的譜線相對強(qiáng)度為71；在衍射角2θ為(c)17.7°處顯示X-射線衍射峰，所述峰具有的譜線相對強(qiáng)度為49；在衍射角2θ為c)21.4°處顯示X-射線衍射峰，所述峰具有的譜線相對強(qiáng)度為62。

其在衍射角2θ處顯示具有譜線相對強(qiáng)度為45以上的X-射線衍射譜線(譜線強(qiáng)度在括號內(nèi)給出)：9.4°(99)、9.6°(71)、17.7°(49)、21.4°(62)。

其在衍射角2θ處顯示具有譜線相對強(qiáng)度為30或以上的X-射線衍射譜線(譜線強(qiáng)度在括號內(nèi)給出)：9.4°(99)、9.6°(71)、12.0°(45)、12.4°(45)、17.7°(49)、18.0°(38)、20.0°(35)、21.4°(62)。優(yōu)選的，在晶型A的X-射線衍射圖中每個峰的相對峰強(qiáng)度不偏離上述對應(yīng)峰相對峰強(qiáng)度的20％以上。

其以有關(guān)物質(zhì)在99.5％以上的形式存在。

我們重點(diǎn)研究了該晶型的溶解性、引濕性、穩(wěn)定性等，與現(xiàn)有技術(shù)公開的晶型進(jìn)行了比較，結(jié)果顯示，晶型A性質(zhì)穩(wěn)定，可重復(fù)性好，適合藥物開發(fā)。

附圖說明

圖1是式1化合物替加環(huán)素晶型A的X-射線衍射圖。

具體實(shí)施方式

下面將借助附圖和實(shí)施例來具體闡述本發(fā)明的內(nèi)容，但并不意味著本發(fā)明只包含如下內(nèi)容。

實(shí)施例1使用乙二醇二甲醚制備替加環(huán)素的晶型A

把替加環(huán)素粗品(145.0g)加到乙二醇二甲醚(2.9L)中，室溫(20～30℃)攪拌0.5小時，基本溶清。過濾，向濾液中緩慢加入正庚烷(5.8L)，攪拌析晶0.5小時，再補(bǔ)加正庚烷(8.7L)，繼續(xù)攪拌析晶0.5小時。過濾，抽干，所得固體用正庚烷打漿洗滌(6.5L×2次)，每次60min，過濾，抽干，60℃真空(油泵)干燥過夜，得黃色固體：103.0g。

X-射線衍射圖中，衍射角2θ為(a)9.4°處顯示X-射線衍射峰，所述峰具有的譜線相對強(qiáng)度為99；A晶型的特征在于在衍射角2θ為9.4°(99)、9.6°、12.0(45)、12.4(45)、(71)、(c)17.7°(49)、18.0(38)、20.0(35)、21.4°(62)處所具有的衍射。

實(shí)驗1穩(wěn)定性實(shí)驗

結(jié)論：本發(fā)明所提供的晶型穩(wěn)定性良好。